第十四章固有免疫系统及其应答.ppt
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1、第 十 四 章 固有免疫系统及其应答,固有免疫又称非特异性免疫,是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。 固有免疫系统主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。 固有免疫系统在个体出生时即具备,可对侵入的病原体迅速产生应答,发挥非特异性抗感染效应,也可清除体内损伤、衰老或畸变的细胞,并参与适应性免疫应答。,第一节 组织屏障及其作用,一、皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 1、物理屏障:由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用,在正常情况下可有效阻挡病原体侵入体内。 2、化学屏障:皮肤和黏膜分泌液中含有多种杀菌、抑菌物质,主要包括:皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸,汗腺分泌的乳酸,胃
2、液中的胃酸等在皮肤黏膜表面形成抵御病原体的化学屏障。,3、微生物屏障:寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群,可通过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质的作用方式,或通过分泌某些杀菌、抑菌物质对病原体产生抵御作用。,二、体内屏障 1、血-脑屏障 由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜,能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑脊液,从而对中枢神经系统产生保护作用。,2、血-胎屏障 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成。正常情况下可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内,从而保护胎儿免遭感染、使之正常发育。,第二节 固有免疫细胞,固有免疫细胞主要包括:
3、吞噬细胞:调理性受体和非调理性受体。 树突状细胞:专职抗原提呈细胞。 NK细胞:ADCC作用(穿孔素、颗粒酶和FasL)。 T细胞:粘膜和皮肤组织,杀伤机制同CTL,NKT细胞:主要分布于骨髓、肝、胸腺,膜分子,杀伤机制同CTL。 TCR-CD3复合体,TCR缺乏多样性,识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原,不受MHC限制。 B1细胞:发育较早,主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层,起抗早期感染和维持自稳的作用。,一、吞噬细胞,(一)中性粒细胞-小吞噬细胞 具有强趋化作用和吞噬功能,从而清除入侵的病原体; 表面表达IgGFc受体和补体C3b受体,通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。
4、,中性粒细胞占血液白细胞总数的6070,是白细胞中数量最多的一种。 中性粒细胞胞质中含两种颗粒:较大的初级颗粒,即溶酶体颗粒,内含髓过氧化物酶、酸性磷酸酶和溶菌酶等;较小的次级颗粒,内含碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素和杀菌渗透增强蛋白等。,(二)单核吞噬细胞-大吞噬细胞 单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞; 单核/巨噬细胞可做变形运动,对玻璃和塑料表面有很强粘附能力; 执行固有免疫的效应功能和适应性免疫应答的各阶段。,单核细胞约占血液中白细胞总数的38%。 单核细胞胞质中富含溶酶体颗粒,内含过氧化物酶、酸性磷酸酶、非特异性酯酶和溶菌酶等多种酶类物质。 单核细胞在血液中只停留12
5、24小时后,进入组织和器官可分化为巨噬细胞。,单核细胞体积较大,蹄状核(左,普通光镜)。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显(中)。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面(右)。,单核巨噬细胞(Monocyte-marophage,M) 具有吞噬功能的白细胞,存在血中为单核细胞,游走到组织为巨噬细胞。,22,巨噬细胞分为定居和游走巨噬细胞两大类。定居巨噬细胞广泛分布于全身各处,因所处部位不同其形态和名称各异。 游走巨噬细胞由血液中单核细胞衍生而来,寿命较长,在组织中可存活数月。 巨噬细胞胞质内富含溶酶体及线粒体,具有强大吞噬、杀菌、清除凋亡细胞及其他异物的能力。,单核巨噬细胞的发
6、育 骨髓 Stem cell 增殖 吞噬 粘附 骨髓 Pre-monocyte + - + 外周血 Monocyte + + + 组织 Macrophage - + +,25,1、巨噬细胞表面受体及其识别的配体,27,(1)模式识别受体(PRR):指Mo/M、DC等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体。 1)甘露糖受体(MR):能与病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合,介导吞噬和胞吞作用。 2)清道夫受体(SR):可识别乙酰化低密度脂蛋白、G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、磷脂酰丝氨酸(凋亡细胞),从而参与清除某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞。,
7、3)Toll样受体(TLR):TLR1-11,其中TLR1、2、4、5、6表达于细胞膜上;TLR3、7、8、9表达于胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上。 前者主要识别病原微生物表面某些共有特定的分子结构, 如G+菌的肽聚糖、磷壁酸和G-菌的鞭毛蛋白等;后者主要识别胞质中病毒双/单链RNA和胞质中细菌或病毒非甲基化DNA。,TLRs的定位,TLRs基本结构,表达于巨噬细胞表面的TLR,TLR2:主要识别G+菌肽聚糖和磷壁酸、某些细菌和支原体的脂蛋白和脂肽、分枝杆菌属和酵母菌的酵母多糖等。 TLR4:主要识别G-菌脂多糖(LPS)、 G+菌磷壁酸和热休克蛋白60(HSP60)。,(2)病原相关模式分子
8、(PAMP) PAMP是PRR识别结合的配体,是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。 PAMP在病原微生物中广泛分布,主要包括G菌的脂多糖、G菌的肽聚糖和脂磷壁酸、细菌和真菌的甘露糖等。,(3)调理性受体 巨噬细胞表面参与调理作用的受体主要包括IgG Fc受体和补体受体。 1)IgGFc受体:IgG抗体Fab段与病原体表面抗原表位特异性结合,Fc段与巨噬细胞表面IgGFc受体结合,介导产生促进吞噬的作用。 2)补体受体:附着于病原体等抗原性物质表面的C3b、C4b,通过与巨噬细胞表面C3bR /C4bR结合,产生促进吞噬细胞吞噬的作用。,(4)细胞因子受体 巨噬细胞表达单核细胞
9、趋化蛋白-1受体(MCP-1R)和巨噬细胞炎症蛋白-1受体(MIP-1 /R )等趋化因子受体,在相应趋化因子的作用下,可募集至感染或炎症部位。 巨噬细胞表达IFN- 、M-CSF、GM-CSF等细胞因子受体,通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。,2、巨噬细胞的主要生物学功能 (1)清除、杀伤病原体 巨噬细胞借助表面模式识别受体和调理性受体,可摄取病原体等抗原性异物,通过氧依赖和氧非依赖杀菌途径杀伤病原体。 1)氧依赖性途径:ROI与RNI作用系统。 2)氧非依赖性途径:酸性环境、溶菌酶和防御素。 3)消化和清除:多种酶消化降解,胞吐排出或递呈。,单核巨噬细胞的吞噬功能,41,(2)参与和
10、促进炎症反应 被募集至感染部位的巨噬细胞,通过以下机制参与炎症反应。 分泌单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1和IL-8等趋化因子,募集、活化更多巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞,发挥抗感染作用; 分泌多种促炎症细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-)和其他炎性介质(如前列腺素、白三烯等),参与和促进炎症反应。,(3)杀伤靶细胞 巨噬细胞被LPS、细胞因子活化后可通过PRR和调理性受体表达增加; 胞内溶酶体数目及反应性氧中间物、氮中间物和各种水解酶浓度增高; TNF-分泌增加。 有效杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。,(4)加工、提呈抗原 巨噬细胞是专职抗原提呈细胞,可将摄取的外源性抗原和内源
11、性抗原加工处理为小分子抗原肽,并以抗原肽-MHC/类分子复合物的形式表达于巨噬细胞表面,供CD4+T/CD8+T细胞识别。,(5)免疫调节 活化巨噬细胞可通过分泌多种细胞因子,参与免疫调节。,单核吞噬细胞的功能,二、树突状细胞 树突状细胞(DC)广泛分布于全身组织和脏器,约占人外周血单个核细胞1,因具有许多分枝状突起而得名。 DC根据其组织分布和分化程度的不同,有不同的命名,如LC、间质性DC、IDC、FDC。,来源,命名,朗格汉斯细胞(LC):表皮和胃肠上皮组织; 间质性树突状细胞:器官结缔组织; 并指树突状细胞(IDC):胸腺; 滤泡树突状细胞(FDC):外周免疫器官; 其中朗格汉斯细胞和
12、间质性DC属未成熟DC, 接受抗原或炎性介质刺激后,可分化、发育为成熟 DC。,体液,分布,非淋巴样组织 淋巴样组织,分化与发育,前体阶段 未成熟阶段 迁移期 成熟期,单核细胞是M和DC的共同前体。,具有摄取和加工Ag的能力。,提呈抗原的能力,抗原肽-MHC复合物和辅助分子。,特征,DC属专职APC,启动适应性免疫应答; 未成熟DC摄取、加工处理抗原能力强,而提呈抗原激发免疫应答能力弱; 成熟DC摄取、加工处理抗原能力弱,而提呈抗原激发免疫应答能力强; DC是唯一能诱导初始T细胞活化的APC,是适应性免疫应答的始动者;,DC也是体内重要的免疫调节细胞,可通过分泌不同类型的细胞因子影响适应性免疫
13、应答的类型,并参与T细胞免疫耐受的形成。 1.IL-4、5等促进Th2细胞分化的因子,辅助B细胞体液免疫应答; 2. IL-2、12等促进Th1细胞分化的因子,增强细胞免疫应答; 3. pDC是体内最主要的型IFN产生细胞, 在抗病毒反应中发挥重要作用; 4. 胸腺DC参与阴性选择,诱导中枢耐受。,三、自然杀伤细胞 自然杀伤细胞(NK)来源于骨髓淋巴样干细胞,其分化发育依赖于骨髓微环境,主要分布于外周血和脾脏,在淋巴结和其他组织中也有少量存在。 NK细胞不表达特异性抗原识别受体,是不同于T、B淋巴细胞的第三类淋巴细胞。 目前将人的TCR、mIg、CD56、CD16淋巴样细胞鉴定为NK细胞。,光
14、镜下的NK细胞形态,N,NK细胞,体积大、 胞浆含有 大颗粒, 又称大颗粒 淋巴细胞。,NK细胞无需抗原刺激,不受MHC限制,即可非特异直接杀伤靶细胞(肿瘤细胞和病毒感染细胞等 ),故在机体抗肿瘤、早期抗病毒或抗胞内寄生菌感染的免疫应答中起重要作用。 NK表面表达IgG Fc受体( CD16 ),可借助ADCC作用杀伤靶细胞。 可分泌IFN-和TNF-等细胞因子,增强机体抗感染效应和参与免疫调节。,(一)NK细胞杀伤作用的机制 NK细胞与靶细胞密切接触,可通过不同途径发挥杀伤效应。 1、穿孔素/颗粒酶途径 2、Fas/FasL途径 3、TNF-/TNFR-1途径,(二)NK细胞活性的调节 1、
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