第十章化学治疗药2010.ppt
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1、第九章 化学治疗药,Chemotherapeutic Agents,化学治疗(Chemotherapy),用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤,以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗),化学治疗药,用化学药品治疗各种疾病:包括微生物感染, 寄生虫感染,抗肿瘤化学治疗药等,Magic bullet,埃利希.P (Paul Ehrlich) 1908年提出化学治疗的概念 -能选择性地杀死病原微生物, 而不伤害人体的药物。,主要内容, 喹诺酮类抗菌药 抗结核药物(自学) 磺胺类药物及抗菌增效剂 抗真菌药物 抗病毒药物 抗寄生虫药物(自学),第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂,Ant
2、imicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,简介, 磺胺类药物的发现,开创了化学治疗的新纪元 -使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制, 作用机制的阐明,开辟了一条从代谢拮抗寻找 新药的途径, 对药物化学的发展起重要的作用,从副作用发现新药,发现了具有磺胺结构的 利尿药 降血糖药,格列齐特,氢氯噻嗪,磺胺嘧啶(Sulfadiazine),SD,【结构和名称】,4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺,4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,【发现百浪多息】,百浪多息 (Prontosil),可溶
3、性 百浪多息, 推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide 而产生抗菌作用,1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用,2、无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效, 只有在体内显效,3、从服药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺,【发现基本结构】,早在1908年就被合成 仅作为合成偶氮染料的中间体,【发现磺胺】,【发现磺胺的飞速发展】,磺胺醋酰 (Sulfaxetamide),SA,磺胺噻唑 (Sulfathiazole),(Wood-Fields学说),【作用机制】,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基 苯甲酸(PABA)产生竞争性拮
4、抗 干扰了细菌的酶系统对PABA利用,使其 蛋白质合成受阻,因此有抑菌作用,PABA和叶酸,Folic Acid为微生物生长中必要物质 构成体内叶酸辅酶的基本原料 PABA是体内合成叶酸的原料,抑制二氢叶酸合成酶,竞争性拮抗,Bell-Roblin学说 磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 由于结构极为相似 分子大小 电荷分布,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取FAH2 微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH2 (利用PABA) 一旦叶酸代谢受阻,生命不能继续, 代谢拮抗, 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物,使与基本代谢物竞争或干 扰基本代谢物的
5、利用, 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物 大分子,导致致死合成,从而影响细胞的 生长, 抗代谢物的设计, 多采用生物电子等排原理, 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及 抗癌药物等设计中,【理化性质】, 酸碱性,其钠盐水溶液能吸收空气中的CO2,析出 Sulfadiazine沉淀 在稀盐酸、强碱中溶解,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染, 鉴别反应,芳香伯胺反应:发生重氮化反应,生成橙红 色沉淀,与芳香醛缩合反应:生成具有颜色的希夫碱,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol),SMZ
6、(新诺明),复方新诺明:磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧 苄啶合用,【构效关系】,氨基与磺酰氨基必须互为对位, 邻位及间位异构体无抗菌活性,其它芳环或引入其它基 团,活性降低或丧失,用电子等排体代替磺酰 氨基,抗菌作用减弱,单取代活性增加,杂环取 代更好,双取代活性丧失,其它基团取代保持或 丧失活性,在体内转 变为游离氨基的取代 基替代可保留活性,按作用时间分,短效磺胺 磺胺异噁唑 中效磺胺 磺胺嘧啶 长效磺胺 磺胺地托辛,【分类】,按作用部位分,全身感染用磺胺 磺胺异噁唑 肠道磺胺 酞磺胺噻唑 局部感染用药 磺胺醋酰钠,按化学结构分,N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1,N4-取代磺胺,抗菌增效剂
7、,甲氧苄啶(Trimethoprim), 甲氧苄氨嘧啶, TMP,【结构和化学名】,5- (3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺 5- 3,4,5- trimethoxyphenylmethyl-2,4-pyrimidine diamine,1,2,3,4,5,6,【发现】,5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类化合物 对二氢叶酸还原酶的抑制作用 对G+和G-具有广泛的抑制作用,【作用机制】,可逆性地抑制二氢叶酸还原酶,双重阻断,增效机制, Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱60000至100000倍 人和动物的
8、影响很小 毒性较弱,【选择性】,【代谢】, 口服几乎完全迅速吸收, 分布于全身组织和体液 -在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的 浓度,多高于血药浓度 -在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/41/2 -可通过胎盘,和进入乳汁, T1/2为812小时,【应用】,与磺胺药物联合应用,治疗呼吸道感染、 尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症。 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林,与抗生素(四环素、庆大霉素)合用, 增强抗菌作用,单用易引起细菌的耐药性,【同类药物】,四氧普林(Tetroxoprim),美替普林 (Metioprim),溴莫普林 (Brodiloprim),【小结】, 重点药物, 磺胺嘧啶, 甲氧
9、苄啶, 抗代谢学说, 作用机制, 增效原理,第二节 喹诺酮类抗菌药,Quinolone Antimicrobial Agents,简介,1962年发现萘啶酸(Nalidixic acid) -具新结构类型的抗菌药从1962年1978年合成十多 万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物 -其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌 素媲美,发展,第一代: 代表药:萘啶酸、吡咯酸 仅对大多数G-有抗菌活性,氯喹,7-氯-1-乙基-4-氧代- 喹啉-3-羧酸,萘啶酸,吡咯酸,1,4-二氢 -4-氧代 -吡啶-3-羧酸,7-氯-1-乙基-4-氧代- 喹啉-3-羧酸,第二代: 代表药物:吡哌酸、西诺沙星
10、,哌嗪基与细菌DNA螺旋酶 B亚基之间相互作用,增 强了该酶的亲和力,活性 增强,使整个分子的碱性和水溶性增加,发展,第三代: 代表药:诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等,发展,具有良好的组织渗透性,明显改善药代动力学性质,诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,1-乙基-6-氟-1,4-二氢- 4-氧代- 7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 (1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(piperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid),1,【化学名】,1,2,3,4,5,6,7,8,【结构特点】,【作用机制】,抑制细
11、菌DNA的回旋酶,在回旋酶作用下,DNA双链打开,药物分子嵌入双链,与非配对碱基结合,阻碍DNA双链封口。,与酶结合 的部位,与酶结合 的部位,与DNA结合部位,自动组装区,口服吸收迅速 1-2小时,血药浓度达峰值 食物能延缓其吸收,吸收后,在体内分布较广 较好地进入泌尿生殖系统 多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制浓度(MIC)值,【吸收】,【分布】,治疗敏感菌所引起尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科和皮肤科等感染性疾病。,【临床应用】,【代谢】,代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢,其代谢物活性减少 -代谢物结构差别较大 Norfloxacin约30%以原药由尿排出
12、,【毒副作用】, 与金属离子(Fe 3+ , Al 3+ , Mg 2+ , Ca 2+ )络合,16岁以下儿童不宜服用此类抗菌药, 光毒性, 少数药物还有中枢毒性,药物相互反应、胃肠道反应和心脏毒性,【构效关系】,A环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位羧基和4位羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合,为抗菌作用不可缺少的部分。,5位取代基中以氨基取代时活性最强,其他基团取代时,活性减小。,6位取代基对活性影响 重要,F取代最佳,7位引入取代基使活性 增强,哌嗪基二甲 氨基甲基卤素氢,1位由烃基、环 烃基取代增加活 性,以乙基或与 乙基体积相近 的取代基为好,8位引入氟原子,活性 增强,但有光毒性
13、,1,2,3,4,5,6,7,8,2位引入取代基,活性减弱或消失。,B环可作较大改变,可以是并和的苯环,吡啶环、嘧啶环。,分类, 萘啶酸类, 噌啉羧酸, 吡啶并嘧啶羧酸类, 喹啉羧酸类,常用喹诺酮类药物,吡哌酸(Pipemidic Acid),1、 结构特点,哌嗪基,1,4二氢吡啶4酮3羧酸药效结构,2、理化性质,酸碱性 溶于酸性和碱性溶液,3、体内代谢与用途,体内代谢稳定,在尿中24小时回收率为90,原药占50。 用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。,环丙沙星(Ciprofloxacin),抗菌谱与诺氟沙星相似,是此类药物中 抗菌活性最强的一个,西诺沙星(Cinoxa
14、cin),左氧氟沙星(Levofloxacin),培氟沙星(Pefloxacin),伊诺沙星(Enoxacin),【小结】,诺氟沙星的结构、名称、作用机制、构效关系 理化性质、毒副作用及类似物的结构,三代喹诺酮类药物的结构特征及代表药,第四节 抗真菌药物,Antifugals Drugs,【简介】,浅表层真菌感染, 常见病, 居住环境较差,卫生习惯不好,气候潮湿,生 活质量低下的人群易发生,深部脏器的真菌感染, 抗生素的过量使用, 免疫抑制剂的大量使用, 皮质激素, 器官移植, 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力,【分类】,两性霉素B(Amphotericin B),结构特点:亲脂大环内酯,7
15、个共轭双键的 发色团上连一个氨基糖,一、抗真菌抗生素,【理化性质】, 多烯结构稳定性差,遇光、热、酸碱 均不稳定, 本品显酸碱两性,【应用】,主要用于深部真菌感染,本品可单独使用 或与5-氟胞嘧啶合用,治疗由新型隐球菌 引起的艾滋病患者的脑膜炎,近年发展起来的一类合成抗真菌药 于60年代末问世 克霉唑和咪康唑 大量的唑类药物被开发 可以治疗浅表性真菌感染 还可口服治疗全身性真菌感染,二、唑类抗真菌药物,【简介】,硝酸益康唑,Econazole nitrate,咪唑,1-2-(4-氯苯基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙基-1H-咪唑 硝酸盐,【结构和化学名】,【结构特点】,乙醇的取代物, 羟
16、基为对氯苯甲醚, C-1被二氯苯基取代, C-2与咪唑基连接, C-1是手性碳,但药用消旋体,【发现】,60年代出现克霉唑和咪康唑,咪康唑,它的发现为唑类化合物起了先导化合物的作用,【合成】,【作用机制】,大扶康,氟康唑(Fluconazole),体外无活性,但体内活性很强,(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇,【结构和化学命名】,1,2,咪唑类抗真菌药物效关系研究 三氮唑替换咪唑环后,得到的抗真菌药,【发现】,抑制真菌细胞色素P-450 抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成,【作用机制】,【吸收与排泄】,本品吸收好,在尿中大量以
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- 第十 化学 治疗 2010
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