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1、放射修饰效应,中山大学肿瘤防治中心 高远红,我最棒,放射修饰效应,生物物理修饰效应 剂量率效应 高LET射线或重粒子修饰 时间、剂量、分次的修饰 化学修饰效应 放射增敏剂 放射防护剂,一、生物物理修饰效应,(一)剂量率效应 剂量率分类: X或射线的剂量率是决定一个特定的吸收剂 量的生物学后果的主要因素之一。剂量率分4类: (1) 非常低的剂量率: 照射长达几周、几月,甚至几年,主要用于放 射生物实验研究;(建筑材料),(2) 低剂量率: 10-310-10Gymin或0.11Gy/h的剂量率范围, 常用于组织间或腔内照射,照射持续几个小时或几天; (125I:2.25、3.75、4.50 cG
2、y/Hour),(3) 高剂量率:110Gymin的剂量率范围, 是目前一般放疗外照射所用的剂量率; 192铱; 直加: 300 700 cGy / Min) (4)超高剂量率:1091012Gymin的剂 量率范围,用s或ns计算脉冲的照射,主 要用于放射生物实验研究 ;,剂量率效应: 生物效应:一般是指放射治疗外照射所用 的剂量率的范围内发生的效应。在低LET射线 放射治疗中,剂量率效应是决定某一特定剂 量所产生一系列生物学反应的关键因素之一。 剂量率效应:随着剂量率的降低和照射时间 的延长,通常某一特定剂量的生物效应将会降 低。 因此剂量率效应出现对治疗不利的局面。,剂量率效应的解释:典
3、型的剂量率效应是在长时间 的照射期间会出现SLDR(SDBR);,曲线A是X射线一 次照射的存活线, 曲线F是当每个剂量 都以多分次的小剂 量D照射而获得的, 而两次小剂量的间 隔时间足以让亚致 死损伤修复,多分 次小剂量基本接近 于连续照射。,剂量率效应,随着剂量率的降低,存活曲线越来越平坦,外推 数趋向1,即存活曲线直线部分下降坡度变得较平, 平均致死剂量变大。因此,剂量率效应实际上导致 了一个对治疗不利的后果。 剂量率效应实际上主要是由于延长照射,在照射 过程中发生亚致死损伤修复的结果。不同类型细胞 的剂量率效应有很大的区别,这反映了细胞的亚致 死损伤修复的能力。 剂量率效应主要发生在0
4、.011Gy/min的剂量率 范围,高于或低于这个范围,已基本不存在剂量 率效应。,反向剂量率效应 (the inverse dose rate effect) 与剂量率效应不同,反向剂量率效应是指当剂量率降 低时细胞杀灭反而增高现象。 如图示,S3 HeLa细胞系照射的剂量率从1.54Gyh降 至0.37Gyh,提高了杀灭细胞的效应,因此这一低剂 量率几乎与一次急性照射的效应一样有效。,反向剂量率效应,剂量率降低时, 可杀灭更多的细 胞。剂量率从 1.54Gyh降至 0.37Gyh 提高了杀灭细胞 的效应。,1.54Gy/h,0.37Gy/h,反向剂量率效应,在1.54Gyh的剂量率照射后,
5、细胞被“冻结”于细胞周期 的不同时相而不前进。当剂量率降低至0.37Gyh时,细 细胞进入并被阻滞于放敏感的细胞周期G2期。因此,持 续低剂量率照射时,一个原来非同步化的细胞群体变成 了一个G2期的群体。,一句话小结:剂量率效应,随着剂量率降低,照射时间延长,生物 效应降低,对治疗不利,但也有例外。,一、生物物理修饰效应,(二)高LET射线或重离子修饰 LET(1inear energy transfer,传能线密度) 单位长度上的能量转换 低LET射线:LET值100keVm,包括中子、质子、粒子、碳离子等,粒子的LET值为100keVm。,原子: 带正电的原子核+带负电的核外电子构成;是个
6、空心球体 原子核: 带正电荷的质子+不带电荷的中子构成,质子数=电子数, 原子的质量: 中子的个数 + 质子的个数,1、相对生物效应 (RBE,relative biological effectiveness) 即使照射剂量相等,不同性质射线所产生的生 物效应并不完全相同。为了比较不同射线的这一 特性,提出了相对生物效应的概念。 相对生物效应:产生相同生物效应所需的250KV-X 线剂量与所试验射线的剂量之此,即: 相对生物效应 = 产生某一生物效应所需要250KV-X 线的剂量 / 产生相同生物效应所需试验射线的剂量,2、氧增强比(OER,oxygen enhancement ratio)
7、 氧在细胞对电离辐射的效应过程中起到非常 重要的作用。人们把氧在放射线和生物体之间相 互作用中所起的作用,称为氧效应。 为了定量地评价氧效应,提出了氧增强比的概 念,即在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所 需的照射剂量之比,称为氧增强比,通常用其来 衡量不同射线氧效应的大小。,LET与相对生物效应、氧增强比的关系,T1肾细胞 在低LET(X线、线), OER在2.53.0之间; 随着LET,开始时OER 下降得较慢,而到LET超 过约60 keVm时,OER 迅速下降,在LET升至200 keVm时OER为1; 随着LET ,RBE开始缓 慢上升,当达到约60 keVm时,RBE迅速上升,(二
8、)高LET射线或重离子修饰,高LET射线剂量分布物理学特点: 具有Bragg峰 峰以外及皮肤入射处剂量很小 峰的位置及体积可以调节 横向散射小,1915年诺贝尔奖,(二)高LET射线或重粒子修饰,高LET射线生物学特点: 相对生物效应(RBE)高; 致死性损伤(SLD)比潜在损伤(PLD)及亚致死损 伤(SLD)高,损伤修复差;高LET射线照射后的细 胞存活曲线比低LET射线照射后细胞存活曲线陡,且 肩区小; 氧增强比(OER)小; 对细胞周期的放射敏感性依赖小;,高LET射线相对生物效应较高,加上剂量分 布上的优势,特别是峰区的RBE高于坪区,使 得高LET射线的优势较低LET射线更加突出。
9、 不同高LET射线或重离子的物理学及生物学特点不一: 中子:具有较高生物学特性而无Bragg峰; 质子:剂量分布优势大而无生物学优势; 负介子、碳、氖:具有上述物理学分布和 生物学两大优势;,高LET射线或重离子 临床应用前景,快中子治疗临床应用 快中子曾是研究最深入、临床经验积累较多 与X线、线相比,快中子有以下几个方面的 放射生物学特性的优势: 快中子的OER低; 快中子照射后没有或很少亚致死损伤修复, 细胞存活曲线肩区小; 快中子照射后没有潜在致死损伤修复; 快中于对细胞增殖周期不同时期细胞的放射 敏感性差别影响较小。,经过对快中子放射生物学的进一步研究, 特别是一些临床研究的结果,目前
10、对快中 子的适应证及无效病种已有较清楚认识: 疗效最好:腮腺恶性肿瘤, 其 次:前列腺癌C及D期、 软组织瘤、骨肉瘤、 局部晚期头颈部癌、 直肠癌术后复发、 副鼻窦腺样囊性上皮癌、 黑色素瘤,快中子的临床前景,由于快中子有良好的生物学特性,而无明显的物理学优势,因此对肿瘤组织和正常组织均造成严重损伤,因此现在基本放弃了快中子的临床使用。,质子治疗临床应用,Robert Wilson (1914-2000) Fermi 国家加速器实验室 第一任负责人,使用质子用于医疗治疗的想法始于1946年Robert Wilson在伯克利的研究。 R.R.Wilson, Radiological use of
11、 fast protons, Radiology 47 (1946) 487,质子治疗临床应用,由于具有良好的物理特性,因此对肿瘤的损伤大,而对正常组织的损伤较小; 1954年在USA开始使用,目前全球广泛使用 MD Anderson: 2台 2004年,国内第一台,山东 前景良好,但有争议;(IMRT,TOMO),质子治疗适应症 脑和脊髓肿瘤包括:脑(脊)膜瘤、脑转移瘤、脑胶质瘤、听神经瘤、垂体瘤、颅咽管瘤等。 颅低肿瘤:脊索瘤和软骨肿瘤。 脑血管疾病:脑动脉畸形、海绵状血管瘤等。 其它脑部疾病:癫痫、帕金森氏症、三叉神经痛。 眼部病变:脉络膜黑色素瘤、视网膜黄斑病变、眼眶肿瘤。 头颈部肿瘤
12、:鼻咽癌(原发、复发或转移)、口咽癌等。 腹部肿瘤:肺癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、纵隔肿瘤、腹腔后肿瘤等。 纵隔肿瘤及腹腔后肿瘤。盆腔肿瘤如:前列腺癌、子宫肿瘤、卵巢癌、脊索瘤、软骨瘤等。 儿童肿瘤:髓母细胞瘤、神经母细胞瘤及其他脑脊肿瘤、眼及眼眶肿瘤、颅底和脊索肉瘤、淋巴瘤、腹盆腔肿瘤等。,M.D.Anderson Cancer Center M.D.Anderson Proton Therapy Center,M.D.Anderson Cancer Center M.D.Anderson Proton Therapy Center,重离子治疗临床应用,重离子放疗技术,重离子是指比
13、氦重的原子失去一个甚至全部核外电子的离子;重离子束是指由加速器产生的荷能重离子束流,即重离子束射线。,1931年 伯克利 回旋加速器,重离子治疗临床应用,由于具有良好的物理特性,也具有良好的生物学特性,因此对肿瘤损伤大的同时,很好地保护了正常组织; 1974年,USA开始试用,但没用于临床 目前四个国家:日、德、意、中 2009年:5000多例 2009年,国内,中科院兰州近代物理研究所 8批次,102例,浅层肿瘤,重离子治疗临床应用,中科院兰州近代物理研究所 同步加速器 重离子: 12C-Ion 能量: 430 MeV (1000MeV) 治疗深度: 25 cm,重离子治疗适应症: 1)头颈
14、部肿瘤; 2)中枢神经瘤; 3)肺癌; 4)肝细胞癌; 5)前列腺癌; 6)骨及软组织瘤; 7)子宫颈癌; 8)直肠癌; 9)胰腺癌。,兵库质子和碳离子治疗系统,日本目前已有兵库县重离子束医疗中心、若狭湾高能研究中心等6家医院或中心具有医用质子/重离子放疗系统。,重离子放疗技术在国外的发展,日本国立放射医学研究所(NIRS)建立侧重于重离子治癌研究的HIMAC装置,配有3个治疗室,并建立附属医院,至今已用碳离子治疗4000余位患者。,NIRS:水平束、垂直束和水平及垂直束三个治疗室。扫描方式为被动式扫描,部分肿瘤的局部控制率较低。,重离子治癌: 可能是未来放疗最好的工具,生物物理修饰效应,(三
15、)时间、剂量、分次的修饰,1、生物效应依赖于剂量分布与时间和分次的关系; 2、当分次数增加和总疗程时间延长时,则照射的生 物效应减低;如果此时要获得一个与常规分割相 当的特定效应,就必须增加照射剂量; 3、当两种组织受同样剂量照射后,分次数和总疗程 时间的不同可导致不同的生物效应,这称之为时 间、剂量、分次的修饰;,(三)时间、剂量、分次的修饰,分次放射主要目的是保护照射野内的正常组织。分次放射治疗的生物学基础: 把一次剂量分成若干次时,由于分次之间正常 晚反应组织在分次之间亚致死损伤的修复,从而 保护了正常晚反应组织; 总治疗时间足够长的情况下,由于早反应组织 干细胞的再群体化,保护了正常早
16、反应组织; 如果总治疗时间太长,肿瘤干细胞的再群体化, 也同时降低了的肿瘤(早反应组织)治疗效果; 分次照射之间肿瘤组织的再氧合和肿瘤细胞的 再群体化,而起到“自身增敏”的效应;,(三)时间、剂量、分次的修饰,1、常规分次照射方案: 每日1次,每次1.8-2.0Gy,每周5次; 总剂量由受照射肿瘤的病理形态、部位 及靶体积内重要正常组织的耐受性决定; 近百年来放射治疗经验的总结而得出的, 适应于大多数的肿瘤; 某些情况下,必须考虑剂量/分次/时间;,(三)时间、剂量、分次的修饰,2、总治疗时间延长: 一个分次照射方案的总治疗时间延长时,由于 分次照射之间的细胞再群体化,将可能导致放 射效应的降
17、低; 为了在一个恒定的N分次照射方案中达到一个特 定的生物学效应,如果总治疗时间延长,就要 提高分次剂量; 随着总疗程时间的延长,等效剂量也要相应增加;,(三)时间、剂量、分次的修饰,临床意义: 放射治疗中最容易碰到的问题是,一个分次照 射方案总治疗时间延长时(如机器故障、因医 学原因不得不中断治疗或分段治疗),如何获 得一个临床较满意的校正值。一般可根据延长 的时间天数来计算;,头颈部肿瘤(如喉癌): 治疗中断3周,为达到相同的肿瘤控制率, 总剂量必须提高11%-12%的照射剂量以抵消 肿瘤细胞的再增殖提示在治疗中断期间可能 发生了4-6个细胞倍增周期,并推算出成克隆 细胞的 倍增时间为3.
18、5-5天。 (补偿剂量相当: 0.5 - 0.6 Gy / 天),(三)时间、剂量、分次的修饰,头颈皮肤和粘膜(早反应组织): 校正剂量0.3Gy/D 如分次量为23Gy时,总治疗时间增加2 周,则总剂量量应增加约4Gy。这种校正值 可用于中断或延长1-3周的情况,但不能用 于中断太长的情况(如超过10周),也不 适应于治疗中断或延长小于1周的情况,(三)时间、剂量、分次的修饰,3、超分割放射治疗 (hyperfractionation): 定义:在与常规分割方案相同的总治疗时间内,在 保持相同总剂量的情况下,每天照射2次或2次 以上,分次剂量降低,总剂量不变或增加; 目的:进一步分开早反应组
19、织和晚反应组织 的效应差别;(SCLC) 优点:与常规分割方案相比:超分割放射治疗在 早反应相同或轻度增加的情况下,进一步减 轻晚期反应,而肿瘤控制与常规相同或更好;,(三)时间、剂量、分次的修饰,超分割放射治疗 EORTC(欧洲协作组):22791#临床试验方案 头颈部肿瘤 比较:常规分割 / 超分割方案; 常 规:70Gy7周,每周5X2Gy; 超分割:80.5Gy7周,每天2X1.15Gy,每周5天 结果:局部控制率、5年生存率:提高,40-59 正常组织急性反应: 较严重 正常组织的晚期反应: 没有增加,(三)时间、剂量、分次的修饰,转折剂量(flexure dose,Df): 指在剂
20、量-效应曲线开始出现有意义弯曲的 那点上的剂量。超分割放射治疗可把每天照射 次数增加、分次剂量分得更小,以进一步减轻正 常组织的晚期损伤,但分割剂量不能无限制地降 低,应在转折剂量以上。 实践中转折剂量是/比值的十分之一,即曲 线在该组织/比值的110处弯曲。 早反应组织的/是6-12Cy,晚反应组织的/是1-5Cy,因此,早反应组织的Df是0.6-1.2Cy,晚反应组织Df是0.1-0.5Cy。,题外话:/比值的数学含义,X1 = D X2 = D2 X1 = X2 D =D2 /= D,D,D2,/,(三)时间、剂量、分次的修饰,4、加速治疗 (accelerated treatment)
21、: 定义:在12常规治疗的总时间内,通过一天照 射2次或2次以上的方式,给予与常规相同 的总剂量; 事实上,在临床实践中常因正常组织急性 反应的限制,必须在治疗期间有一个休息 期或降低总剂; 目的:抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化;,(三)时间、剂量、分次的修饰,加速治疗 EORTC:22851#随机前瞻临床研究 头颈部肿瘤(不包括口咽癌) 常规治疗方案:70Gy35F/7周,每周5X2Gy 加速方案:72Gy45次5周,每次1.6Gy,每天3次 中间休息2周 研究结果:局控率提高15 生存率无明显提高 正常组织的急性反应明显加重 晚期反应增加(包括致死性并发症) 结论:单纯加速治疗只在特别小心的
22、情况下才能被使用!,(三)时间、剂量、分次的修饰,5、连续加速超分割放射治疗 (CHART) 主要目的:是使照射在尽可能短的时间内完 成,以克服肿瘤再群体化这一治疗不利的因素; CHART主要思路: 降低分次剂量以减轻晚期反应; 缩短总治疗时间以减少肿瘤的再增殖; 选择最适时间必须同时考虑到正常组织 (尤其是皮肤和粘膜)的再群体化问题;,(三)时间、剂量、分次的修饰,连续加速超分割放射治疗方案(CHART) 36次12天, 每天3次, 每二次间隔6小时, 每次1.41.5Gy, 总剂量50.454Gy, CHART与常规方案相比: 总剂量是非常低; 但疗程非常短;,(三)时间、剂量、分次的修饰
23、,目前,对CHART治疗结果的评价: 1、因总治疗时间短,肿瘤局部控制率是较好; 2、正常组织的急性反应明显,但高峰时间是在治 疗完成以后; 3、因每次剂量较小,大部分晚期反应是可以接受; 4、但由6小时间隔时间对脊髓来说太短,在50Gy时 出现严重的放射性脊髓病;,二、化学修饰效应,化学修饰剂 放射增敏剂 放射防护剂,化学修饰效应,化学修饰剂(chemical modifier): 能改变哺乳类动物细胞放射效应的化学物质类 放射增敏剂(radiosensitizer)-矛 选择性地增强放射线对肿瘤细胞的杀伤效果, 而不影响正常组织的放射效应的化学物质; 放射防护剂(radioprotecto
24、r) -盾 仅对正常组织有保护作用,而对肿瘤组织不具 有保护效应或保护效应相应较小的化学物质;,化学修饰效应,化学修饰剂临床应用条件: 必须对正常细胞和肿瘤细胞具有不同的效应。 否则,药物同等地影响肿瘤细胞和正常细胞 的放射敏感性,就无法达到“修饰”临床放射 效应的目的;,定量评价化学修饰剂的修饰效应参数 (1)剂量修饰因子 (dose modifying factor,DMF) (2) 治疗增益因子 (Treatment gain factor,TGF),定量评价化学修饰剂的修饰效应 (1)剂量修饰因子(dose modifying factor,DMF): 单纯照射时产生某一特定生物效应所
25、需的照射剂量 与照射合并应用修饰剂后产生相同生物效应所需照 射剂量之比。 放射增敏剂:又可称为增敏比(SER) (sensitization enhancement ratio) 放射防护剂: 防护系数(PF) (protection factor) 剂量减少系数(DRF) (dose reduction factor,化学修饰效应,SER = 单纯照射时达到某一特定的生物效 应的剂量 / 照射合并放射增敏剂 后达到同样生物效应所需的照射剂量 PF或DRF = 照射合并放射增敏剂后达到同样 生物效应所需的照射剂量 / 单纯照 射时达到某一特定的生物效应的剂量,定量评价化学修饰剂的修饰效应 (2
26、) 治疗增益因子(TGF): 某一药物对肿瘤与正常组织两者间的不同效应之比; 用于评价放射增敏剂或放射防护剂在临床应用的可行性; 增敏剂 TGF = SERtum / SERnor 防护剂 TGF = DRFnor / DRF tum TGF 1,才有临床试验的可能,(一)放射增敏剂,目的: 通过放射增敏剂使肿瘤控 制曲线向低剂量方向左移, 而对正常组织并发症的曲线 则没有影响或至少没有太大 的影响,最终达到把正常组 织并发症控制在能被接受的 范围内,而又能提高肿瘤的 控制率或治愈率。,放射增敏剂,理想的放射增敏剂,同时具备以下特点: (1) 性质稳定、不易与其他物质起反应; (2) 有效剂量
27、时没有毒性或毒性很低; (3) 易溶于水,便于给药; (4) 仅对肿瘤细胞,尤其是乏氧细胞有较强的放射增敏作用; (5) 有较长的生物半排出期,足以渗入整个肿瘤; (6) 常规分次治疗中,较低的药物剂量即有放射增敏的效果; 目前尚未找到完全符合上述所有条件,并能正式用于临床 的理想放射增敏剂。,放射增敏剂的类型 (广义),1乏氧细胞增敏剂 2. 生物还原性药物 3. 某些化疗药物 4. 分子靶向药物 5. 某些中药制剂,放射增敏剂,1乏氧细胞增敏剂,必需在正常组织耐受的浓度下,能选择性地使乏氧细胞增敏; 必需有一定的化学稳定性,不会很快地被代谢而破坏; 必需具有很好的水溶性或脂溶性,并且能弥散
28、一定的距离; 必需对细胞周期内大部分时相内的细胞都能起作用,尤其是处 于较早时相内的细胞,因为乏氧细胞往往都被阻滞在Gl期; 必需在常规分次放疗所用相对较低的分次剂量下能起作用;,1乏氧细胞增敏剂,(1)Misonidazole (MISO): MISO是2-硝基咪唑化合物,自1974年MISO问 世以来,各国放射生物实验室以各种研究方法,从 不同水平作了大量的研究工作,证明它是一个有效 的乏氧细胞增敏剂。在离体细胞有氧和乏氧条件下 受X射线照射,l0mmolL 浓度的MISO对乏氧细胞 的放射增敏程度接近有氧细胞的放射敏感性,其 增敏比可高达2.2-2.5,这与氧的氧增强比极为接 近,其作用
29、超过甲硝唑近10倍。,1乏氧细胞增敏剂,(1)Misonidazole (MISO): MISO在较低剂量时对实验肿瘤的增敏效果也较强。 如小鼠乳腺肿瘤单次照射时,控制50%的肿瘤需要43.8Gy 的照射剂量,但如在照射前30min给MISO (1mgg体重), 则达到肿瘤50的肿瘤控制只需要24.1Gy的照射剂量, 这相当于增强比为1.8; 分次照射方案中,大部分实验肿瘤在分次照射间有一 定程度的再氧合,因此增强比要比单次照射时的小;,1乏氧细胞增敏剂,(1)Misonidazole (MISO): MISO除能使乏氧细胞增敏外,还具有细胞毒作用; 乏氧细胞在MISO 5mmolL浓度下几个
30、小时内就 可以被杀死,而对有氧细胞则需要更长的时间。 MISO的细胞毒作用有很强的温度依赖性,当温度 仅升高几度时,其细胞毒作用就能明显地增强。,1乏氧细胞增敏剂,(1)Misonidazole (MISO): 很多国家进行了大量的III期临床试验, 头颈部肿瘤、肺癌、子宫颈癌、脑肿瘤、肝转移瘤、食管癌、膀胱癌以及其它部位肿瘤; MISO对头颈部鳞癌有一定的增敏效果,能提高肿瘤局部控制率;,1乏氧细胞增敏剂,(1)Misonidazole (MISO): 英国Dische综合了MISO临床试验结果,28组 观察病例中仅有6组显示轻微的增敏作用,而其 中5组为头颈部肿瘤; 欧美三大临床研究协作组
31、(RTOG,MRC,EORTO) 总结了3574例随机分组研究资料,其中一半的 病例使用了MISO,另一半病例为对照组,然而 结果均无明显的放射增敏作用。,1乏氧细胞增敏剂,(1)Misonidazole (MISO): 临床试验结果明显不如体外实验结果,主要原因: 中枢神经毒性导致试验期间用药中断或减量; MISO主要副反应是末梢神经炎,它是剂量限制毒性,使 在分次治疗的整个疗程中无法达到足够的药物剂量水 平,以致肿瘤内达不到增敏所需的药物浓度; 人体组织中存在内源性放射防护物质,如还原性谷胱甘 肽,它能与电离辐射产生的自由基发生作用,减弱了 MISO的放射增敏作用;,1乏氧细胞增敏剂,(2
32、) Etanidazole ( Eta、SR-2508) 合成的硝基咪唑的酞胺衍生物 化学名称:1-2硝基-羟乙基乙酰胺。 硝基的位置决定其电子亲和力和放射增敏性质,侧链决定药物动力学和药物毒性。 MISO、Eta都是2-硝基咪唑,由于侧链组合的改变,Eta是亲水性的,因此它不通过血脑屏障,从而神经毒性较少,1乏氧细胞增敏剂,(2) Etanidazole 与MISO相比,Eta的毒性较小,其原因: Eta有较短半衰期 一方面,二者具有相同的药物浓度峰值,它们的增敏效应没有区别;另一方面,较短的半衰期,毒性也较小; Eta脂水分配系数小 脂水分配系数反映药物在水和脂肪内的溶解度 MISO的脂水
33、分配系数约为0.4,意味着它能溶解于水和脂肪,因此MISO广泛的分布于所有的组织,同时MISO的肿瘤血清之比和脑血清之比都接近1,即意味该药广泛分布于几乎全身所有的组织; Eta更为亲水性,脂水分配系数0.04,且不通过血脑屏障,因此脑-血清比下降,比MISO小10倍;而肿瘤-血清比仍接近1;,1乏氧细胞增敏剂,(2) Etanidazole ( Eta、SR-2508) 等浓度下,Eta的放射增敏作用与MISO基本一致; 等毒副反应用剂量下,Eta放射增敏效果明显优于 MISO,Eta的ER为1.96,而MISO仅为1.43; 等神经毒性下,人类肿瘤内,Eta增敏效果至少是于 MISO的7.
34、5倍; 因此,在常规分次治疗时,肿瘤乏氧细胞应该得到 较高的放射增敏效果.,1乏氧细胞增敏剂,(2) Etanidazole 不足之处: 由于Eta从血浆及肿瘤中清除较快,使给药后 进行照射的时间受较大的限制; 低亲脂性的特点,口服吸收不如MISO;,1乏氧细胞增敏剂,(2) Etanidazole (SR-2508) I、期临床试验 Eta在人体可用的剂量是MISO的3倍, 剂量限制毒性也是末梢神经障碍, 但达到毒性所需要的药物浓度比MISO高得多; .,1乏氧细胞增敏剂,(2) Etanidazole (SR-2508)- 期临床试验 晚期头颈部肿瘤、肺癌、子宫颈癌 1997年,27个欧洲
35、肿瘤治疗中心 374例 头颈部肿瘤患者 试验方法: 随机分二组 常规放疗组: 66-74Gy33-37次 增敏组: 常规放疗 + Eta (Eta 2gm2,每周3次,共服17次) 最终结果未能证明: 常规头颈肿瘤放疗时, Eta对头颈 N0-Nl肿瘤有好处; 对于Eta临床应用前景评价,仍有待于今后更多临床研究;,2生物还原性药物(bioreductive drugs) 生物还原剂在乏氧条件下被还原成一类药物,其作用比原先化合物更为活跃; 生物还原性剂是指能在细胞内形成活跃的细胞毒制剂的一类化合物;,2生物还原性药物(bioreductive drugs) 三类生物还原剂在临床实验: 苯三氮
36、环二氮氧化物:TPZ; 多功能硝基咪唑类: RSU1609; 苯醌类抗生素: MMC、POR、E09,等; 临床研究最多的生物还原剂: TPZ (Tirapazamine, SR4233,WIN59075, 3-amino-1,2,4-benzotriazine1,4-dioxide, TirazoneTM ),2生物还原性药物,(1) Tirapazamine (TPZ, SR4233) TPZ首先作为放射增敏剂而引入基础及临床试验,由于其独特的选择性乏氧细胞毒性,因此TPZ也被引入与化疗药物联合应用的基础及临床研究。 有关TPZ的临床前基础研究已进行了大量的工作,近几年来国外已有不少TPZ
37、与放射治疗或化疗药物联合应用的临床I、II期试验的报告,少数治疗中心正进行III期临床试验。,2生物还原性药物,(1) Tirapazamine (TPZ, SR4233) 美国斯坦福国际研究组合成,2生物还原性药物,(1) Tirapazamine (TPZ, SR4233) 作用机制: 乏氧情况下药物代谢产生自由基,自由基与DNA等细 胞大分子有很强的亲和性,在某些酶(细胞色素酶P450) 的作用下通过脱氢作用氧化DNA,形成与高LET辐射作用 相似的DNA链断裂、染色体畸变,从而引起细胞的死亡, 同时TPZ自由基生成2电子还原产物SR4317而失活,SR4317 可进一步得到2个电子形成
38、无活性的SR4330;富氧情况下, TPZ自由基被去氧化形成TPZ,同时伴有过氧自由基的产生。,TPZ 乏氧 TPZ TPZ自由基 SR4317 SR4330 某些酶(细胞色素酶P450) DNA等细胞大分子,脱氢作用氧化DNA,DNA链断裂 染色体畸变 细胞死亡,乏氧,有氧,失活,不同剂量的TPZ处理的离体培养中国仓鼠细胞,其乏氧/有氧的毒性比约为100,如图示; 而对来源于人的细胞系其乏氧/有氧的毒性比大约为20,可能是细胞内酶的情况或水平不同之故;,中国仓鼠细胞处于有氧或无氧环境内下不同浓度TPZ中1.5小时后的剂量效应曲线,TPZ修饰放化疗机理,实体瘤中的乏氧细胞约占2%; 由于乏氧细
39、胞对非手术治疗抗拒,因此乏 氧细胞成为实体瘤治疗失败的原因之一; TPZ能选择性地杀伤乏氧细胞,而放射治疗 及化学治疗则杀伤非乏氧细胞,因此TPZ联 合应用放疗或化疗,可以提高实体瘤的治 疗疗效,起到协同的抗肿瘤作用;,2生物还原性药物,(1) Tirapazamine - I期临床试验 放射治疗:常规的疗程及照射方法 TPZ:静脉滴注,每周三次,剂量范围9-450mg/m2 Trotti A 等,40例初治的晚期头颈部肿瘤, 放疗剂量:70Gy/7W, TPZ剂量:150 mg/m2,三次/W,共12次,35例(88%)接受了全部12个剂量,没有发现 TPZ增加了正常组织的急性放射反应; 常
40、见毒副反应:肌肉痛性痉挛,消化道反应(如食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等),骨髓抑制,皮肤红斑;剂量超出MTD时可出现耳毒性(听力下降)。 毒副反应分级:一般I-IIO,少数IIIO 肌肉痛性痉挛出现最早,在14 mg/m2 时即可出 现,且与剂量无明显的相关性,硫酸奎宁能减 轻或缓解肌肉痛性痉挛的程度, Ondansetron可 以减轻或缓解恶心、呕吐等症状。,I期临床试验表明: TPZ与放射治疗联合应用,剂量范围在 220390 mg/m2时毒副反应可以耐受,没 有出现危及生命安全的毒副反应,TPZ也 没有增加正常组织的急性放射反应。,(1) Tirapazamine (TPZ, SR4233
41、),II期临床试验 Del等,55例多形性胶质母细胞瘤 放射治疗:60Gy/30f/6W,除1例外54例可评价, 毒副反应:IVo 仅2例(4%,恶心1例、肌肉痛1例), IIIO 9例(26%), 疗效:最长随访时间14.4月, 总的中位生存时间(MST)为10.6个月, 53例随访6个月时有43例存活, 29例随访1年时6例存活;,(1) Tirapazamine (TPZ, SR4233),II期临床试验 Lee DT等,40例晚期头颈部恶性肿瘤(III、IV期), 放射治疗:70Gy/35f/7W,除1例中途退出研究外39 例可评价,32例接受了全部12次剂量。 最常见的药物毒副反应:
42、 肌肉痛性痉挛(77%) 恶心、呕吐(62%),通常为I-IIO, 13例(33%)出现III-IVO毒性, 中位随访13个月,1年局部控制率64% 2年局部控制率59%,(1) Tirapazamine (TPZ, SR4233),晚期头颈部恶性肿瘤中,TPZ与放射治疗联合应用尽管并发症发生率较高(82%),但多数为I-IIO的反应,病人能很好地耐受和接受。 TPZ由于其选择性对实体瘤中乏氧细胞具 有杀伤效应,其作用机制独特,因此在 肿瘤治疗中,预期有很好的应用前景!,2生物还原性药物,(2) RSUl069 一系列在N-1侧链含有烷化族的2-硝基咪唑 的代表药。RSUl069有很大的乏氧/
43、有氧细胞毒性 比 (约100倍)。NADPHH依赖性的P450还原酶将 RSUl069还原成一个双功能的交联制剂,由于 RSUl069具有较严重的的胃肠道毒性,限制其临 床应用,因此又合成了前体药RB6145。实验证明 RB6145较RSUl069有更高的治疗比,但由于动物 实验中发现它引起不可逆的视网膜病变,从而否 定了它的临床试验可能性。,甘氨双唑钠(希美钠)- 药房有药 Glycididazole Sodium for Injection,化学名:N1N-双(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰 甲基甘氨酸钠三水合物 药 理: 硝基咪唑类化合物,可将射线对肿瘤乏氧细胞 DNA
44、的损伤固定,抑制其DNA损伤的修复,从而提 高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性; 适应症: 头颈部肿瘤、食管癌、肺癌 不良反应:有时会出现GPT、GOT的轻度升高心悸,窦性心 动过速、轻度ST段改变。偶而出现皮肤搔痒、皮 疹和恶心、呕吐等;,(二)放射防护剂 目的(盾) 减轻射线对组织的损伤,要求其对正常组 织的保护作用大于对肿瘤组织的保护作用,从 而提高治疗比,进而改善肿瘤患者治愈后的生 活质量。,(二)放射防护剂 共同结构特征: 分子一端有一个巯基(-SH),或潜在的-SH 另一端有一个强的碱性功能基团如胺或胍, 中间由2-3个C原子的直链将它们相连;,(二)放射防护剂 防护机制: 含巯基化合物
45、是稀疏电离辐射(X或射线)有效防护剂 作用机制之一是清除自由基 通常,有氧存在时,可出现下列反应(F代表自由基): F+ OF02 巯基化合物: 通过与氧争夺自由基而阻断这一反应,防护效应就源于防护剂清 除自由基并加速原来靶分 子的复原。 巯基化合物的防护效应可 与氧效应相平行,即对稀 疏电离辐射(如X或射线)的防护效果最大,而对致密电离辐射(如低能粒子)的防护效果最小。,(二)放射防护剂 种类 (1)巯基化合物: Amifostine(AMFS) 2-mercaptopropionylglycine(MPG) WR-77913 (2) 抑制铁依赖性的过氧化脂制剂:U74006F (3) 放射
46、防护作用的中草药: 灵芝多糖 灵芝提取物,(二)放射防护剂 氯磷汀(Amifostine,AMFS,WR-2721): 商品名阿米福汀,是放射防护剂的代表性药物, 目前已商品化并进入临床应用。 Amifostine:对正常组织的防护作用主要是由于 药物能很快的主动进入正常组织,而进入肿瘤相 对很慢。 时间差,(二)放射防护剂 氯磷汀(Amifostine,AMFS,WR-2721): 对造血系统、胃肠道的壁,尤其是唾液腺有很好 的防护效果; 不能通过血脑屏障,因此不能保护脑组织,对肺 的保护也不够满意; 对正常组织和肿瘤组织防护效应不一样,其原因 尚不完全清楚;,(二)放射防护剂 氯磷汀(Am
47、ifostine,AMFS,WR-2721): 动物实验研究,Amifostine对骨髓组织的防护效 田应比对其他组织为大,对肿瘤的防护比对正常组 织的低,主要取决于Amifostine在组织内的浓度。 小鼠静脉注射核素标记的AMFS后6分钟所做的小 鼠整体大切片的自显影图像证明,小鼠体内的EMT6 肿瘤内完全没有药物,肾、肝、小肠粘膜和唾液腺 内浓度最高,肺和心脏为中等浓度,脑内基本没有。,(二)放射防护剂 氯磷汀(Amifostine,AMFS,WR-2721): 曾应用于晚期直肠癌放射治疗的临床试验,发现 能减轻皮肤、粘膜、膀胱和盆腔的中、重度放射反 应,对肿瘤则没有保护作用; 毒性作用:恶心、呕吐、腹泻、低血压、困倦等 较重,从而限制了它的临床应用;,(二)放射防护剂 氯磷汀(Amifostine,AMFS,WR-2721): 选择性的影响正常细胞,在正常细胞中选择性地去磷酸 化成为一个游离的巯基,从而可以使被烷化剂和有机硅烷引 起的噬核体解毒; 实验证实,治疗前用Amifostine可明显降低细胞毒药物治 疗的致突和致癌作用,在化疗中的保护作用已在临床应用中 得到证实,能改善骨髓抑制,减少对血液系统的毒性; 能刺激造血系统的正常祖代细胞生长、AMFS对放疗中口 腔干燥和照射所致食管炎也有一定的防护作用;,Thank you !,晚 安,
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