第九节代谢转化.ppt
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1、药物代谢:在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外, 是药理学研究的重要组成部分。 第相生物转化(Phase ):主要是官能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或暴露出极性基团,如羟基,羧基,巯基和氨基等 第相生物转化(Phase):轭合反应(conjugation)将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷光甘肽经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 少数药物经第相即可排出体外,无需经过第相,药 物 代 谢,第九节 代谢转化,细胞色素P-450酶系 还原酶系 过氧化物酶
2、和其它单加氧酶 水解酶,药物代谢的酶,第相生物转化,细胞色素P-450 (cytochrome P-450) 细胞色素P-450是光面内质网上的一类含铁的膜整合蛋白,因在450nm波长处具有最高吸收值,因此而得名。 细胞色素P-450参与有毒物质以及类固醇和脂肪酸的羟基化,是主要的药物代谢酶系。 肝脏细胞色素P-450(CYP-450)是生物体内主要的解毒酶系,负责外源性物质及某些内源性物质的生物转化,在解毒和生物活化中起着重要作用,它可被某些化合物诱导或抑制,从而影响其他化合物(包括药物)的代谢转化 ,影响其生物活性或毒性。 诱导:保肝药物 抑制:如硫化氢,砷化物,柚子汁等,影响细胞的氧化过
3、程,羟基化涉及四个基本反应被氧化的物质同细胞色素P-450结合细胞色素P-450中的铁原子被NADPH还原氧同细胞色素P-450结合底物结合一个氧原子被氧化,另一个氧原子用于形成水。 NADPH:还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 ,重要的功能是使氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成还原型谷胱甘肽(GSH) 。 NADP:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,目前已发现至少有53个基因和24个假基因,其中有显著意义的遗传多态性的酶有34、26、219、12、2。 34是代谢药物最多的一种代谢酶,它代谢目前市场上55%的常用药物,如乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。 现已发现34的变异体近20种,不过能导
4、致个体对药物反应改变的不多。1998年发现了34 变异体,带有这种变异体的人,用化疗药物治疗时白血病发病率比未带者低。,还原酶系-催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系 CYP-450氧化-还原酶系:催化重氮基和硝基化合物还原成芳伯胺 醛-酮还原酶:需要NADPH/NADH作为辅酶,既还原醛,酮为醇, 也会使醇脱氢生成醛,酮. 谷胱甘肽还原酶 醌还原酶,过氧化物酶和其它单加氧酶 以过氧化物作为氧的来源,在酶的作用下进行电子转移,通常对杂原子进行氧化。 前列腺素内过氧化物合成酶 过氧化氢酶 髓过氧物酶 Myeloperoxidase 单加氧酶:CYP450,黄素单加
5、氧酶(Flavin monooxygenase, FMO),多巴胺羟化酶,水解酶参与羧酸酯与酰胺类药物的代谢 酯水解酶:酯酶,胆碱酯酶,丝氨酸内肽酯酶,芳磺酸酯酶,磷酸二酯酶, 葡萄糖苷酸酶,环氧化物酶 酰胺类化合物较酯难水解,大部分酰胺类药物以原型从尿中排出。,一. 氧化反应 芳环及碳-碳不饱和键的氧化 饱和碳原子的氧化 含氮化合物的氧化 含硫化合物的氧化 醇醛的氧化,含芳环药物的代谢,芳环在代谢过程先成环氧化合物,再裂环成酚。 苯环上如有NH2、CH3、OCH3等推电子基团,氧化便加速,转化产物以对位羟基化合物占优。 苯环上如有NO2、CONH2、COOH等拉电子基团,代谢氧化便减慢,甚至
6、不发生芳环的氧化代谢。 苯环上如存有体积庞大的基团,羟化发生在位阻较小的位置。,降压药可乐定,抗通风药丙磺舒,芳环不代谢,芳环不代谢,重排,环氧化物酶,谷胱甘肽-S转移酶,生物大分子亲核基团X,抗癫痫药苯妥英,抗炎药保泰松,活性更强, 毒性变低,无活性,占代谢物5070;CYP2C9/2C19基因多态性与苯妥英抗癫痫个体剂量差异,氯丙嗪,100多种代谢物,其中7羟基代谢物为一种活性代谢物,羟化失活,NSC703786 Phase ,苯并芘致癌的机理,含烯烃和炔烃药物的代谢,抗癫痫药卡马西平 代谢活化产物 尿液排出,黄曲霉素B1代谢途径,炔烃类反应活性比烯烃大, 被酶催化氧化速度快:,酶失活:炔
7、雌醇,含脂环和非脂环结构药物的氧化,饱和碳原子的氧化,+,-氧化:长碳链的烷烃在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物被脱氢酶进一步氧化生成羧酸; -1氧化:长碳链的烷烃在碳链末端倒数第二位碳原子上发生氧化,抗癫痫药丙戊酸钠,异戊巴比妥,戊巴比妥羟化 司可巴比妥羟化,SP2连接碳氧化,饱和脂环较易氧化,一般在环己基的C3, C4上氧化,并有顺反立体异构,和SP2碳原子相邻碳原子的氧化 羰基的碳, 芳基的苄位碳及双键的碳,镇静催眠药 安定(Diazepam),羟基安定(Temazepam),失活,延长作用时间,镇痛药喷他佐辛(Pentazocin),睾酮,1R,1S,抗高血压药物美他洛尔,1R1
8、S,其它结构类型碳原子的氧化,R为烷基 烷烃氰化物的毒性:,发生在和氮原子相连接的碳上,N-脱烷基和脱氮反应 N-氧化反应,含氮化合物的氧化,苯甲吗啉,氮化合物的氧化 氨基或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物,羟胺、羟胺酸(RCONHOH)等化合物,这类产物毒性较高,可导致溶血、致畸、致癌等作用,或导致变性血红蛋白的产生。 2萘胺有致癌作用,而1萘胺无致癌作用,氮氧化物 抗组胺作用减弱,氯环嗪 Chlorcyclizine,米帕林(mepacrine) 抗疟作用增加,N-脱烷基化和脱胺反应 反应的条件是具有氢原子, 氢被氧化成羟基,得到不稳定的羟基胺,再自动裂解.,多巴胺等的代谢氧化脱去氨基,成
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