第五讲肾上腺素受体药.ppt
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1、2019/6/15,1,第八章 肾上腺素受体激动药,与肾上腺素受体结合,激动受体,产生肾上腺素样作用。均为胺类,作用又与兴奋交感神经的效应相似,故又称拟交感胺类。,多巴胺,一、构效关系 肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺, 由三部分组成:苯环、碳链、氨基。,2019/6/15,2,1.儿茶酚胺(在苯环3、4位C上同时存在羟基) 属儿茶酚胺的药物有:肾上腺素、去甲上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺。 2.非儿茶酚胺 属非儿茶酚胺的药物有:间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林)。,2019/6/15,3,3. 儿茶酚胺类的外周作用强而中枢作用弱,作用时间短。如果苯环上去掉一个羟基,其外周作
2、用将减弱,而作用时间延长,特别是去掉3位羟基,如将两个羟基都去掉,则外周作用减弱,中枢作用加强,如麻黄碱。 4.儿茶酚胺药物作用强,维持时间短,易被儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)灭活;非儿茶酚胺药物作用弱,维持时间长,不易被COMT灭活。,2019/6/15,4,5.碳原子上的氢被-CH3取代后,不被单胺氧化酶(MAO)灭活,作用时间长,易被神经末梢摄取,并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。 6.胺基上的氢被不同基团取代后,药物对、受体选择性产生改变。取代基团从甲基到叔丁基,对受体的作用逐渐减弱,受体作用却逐渐加强 。 例如:H原子被-CH3取代后,为肾上腺素,对1受体有活性。H原子被异丙基取
3、代后,为异丙肾上腺素,对1、 2受体有活性,对受体无活性。,2019/6/15,5,二、分 类,受体激动药;,受体激动药;受体激动药,2019/6/15,6,受体激动药 去甲肾上腺素(1、 2受体激动药) 由去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品,化学性质不稳定,见光易失效,在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定 。,4-(2-氨基-1-羟基)-1,2-苯二酚,2019/6/15,7,体内过程 本品口服不吸收,在碱性肠液中易破坏;不宜皮下及肌肉注射;也不宜静脉注射,一般采用静脉滴注给药。,药理作用 作用机制: 对受体
4、具有强大的激动作用 对1受体激动作用较弱 对2受体无作用 激动突触前膜2受体,负反馈抑制NA的释放。,2019/6/15,8,1.血管 激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是: 皮肤、粘膜血管 肾脏血管 脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管 是肾上腺髓质的主要激素,其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素(NA),然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶(PNMT)的作用,使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。,冠状血管舒张,血流量增加: (1)心脏兴奋,心肌代谢产物腺苷增加,腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。这是由于心脏兴奋后,代谢加速,局部组织O2分压降低,心
5、肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP 5 核苷酸酶 腺苷。 (2)血压升高,提高了冠脉灌注压力。,2019/6/15,9,2.心脏 激动心脏1受体,心肌收缩力加强,心率加快,传导加快,心输出量增加。大剂量可引起心率失常。 3.血压 小剂量NA兴奋心脏,收缩压升高,血管收缩不明显,舒张压不变,脉压差变大。 大剂量收缩压和舒张压升高,脉压差变小。 临床应用 1.抗休克;2.药物中毒性低血压,如氯丙嗪引起的体位性低血压; 3.上消化道出血 不良反应 1.局部组织缺血坏死;2.急性肾功能衰竭,2019/6/15,10,间羟胺(1、 2受体激动药),(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐,2019/6
6、/15,11,作用机制: 1.直接作用于1受体和1受体; 1受体作用较弱。 2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取,进入囊泡,置换囊泡中的NA,促进NA释放。,(-)-(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇,2019/6/15,12,作用特点: 1.收缩血管作用及升高血压作用比NA弱,因不被MAO灭活,故升压作用持久。为NA的代用品,用于各种休克的早期治疗。 2 . 1受体兴奋作用较弱,不引起心率失常。 3.本品化学性质稳定,因收缩血管作用较弱,可肌注,不引起局部组织缺血坏死。 4. 对肾血管无明显收缩作用,不引起急性肾功能衰竭。 5. 快速耐受性,因囊泡内NA的释放量逐渐减少,效应也逐渐减弱。,201
7、9/6/15,13,去氧肾上腺素 (苯氧肾上腺素,新福林) (1受体激动药) 作用机制与间羟胺相似,不易被MAO灭活,与NA比较,升血压作用弱而持久,可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。 肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。,3-(2-甲基氨基-1-羟基乙基)-苯酚,临床应用 1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。 2.阵发性室上性心动过速,升压时通过迷走神经反射心率减慢。 3.扩瞳,为快速短效扩瞳药,常用于眼底检查。兴奋瞳孔开大肌的1受体,使瞳孔扩大。比阿托品作用弱,不升高眼内压和调节麻痹。,2019/6/15,14,、受体受体激动药,药用肾上腺素可从动物肾上腺提取,或人工合成。理化
8、性质与NA相似。,4-(2-甲氨基-1-羟基)-1,2-苯二酚,肾上腺素(AD),2019/6/15,15,药理作用 作用机制:激动1受体和1、 2受体, 对受体激动作用强度相等。 1.心脏 激动1受体,心脏兴奋性增加,心收缩力加强,传导加快,心率加快,心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时,可出现心律失常,甚至心室颤动。,2019/6/15,16,2.血管 激动1受体,皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。 激动2受体,骨骼肌和肝血管扩张。 激动2受体 冠状血管扩张 腺苷作用 血压升高,提高灌注压,3.血压 小剂量AD: 收缩压升高:心脏兴奋,心输出量增加。 舒张压不变或下降,脉压差变大,这是因为骨
9、骼肌血管扩张,抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。 大剂量AD: 收缩压、舒张压升高,脉压差变小,这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。,2019/6/15,17,4.支气管 激动支气管平滑肌2受体,使支气管扩张,并抑制肥大细胞释放过敏介质。 激动支气管平滑肌1受体,粘膜血管收缩,通透性降低,消除粘膜水肿。 5.胃肠平滑肌张力降低。 6.血糖升高:激动 受体,促进糖原分解;降低外周组织对葡萄糖的摄取;抑制胰岛释放。,2019/6/15,18,体内过程 AD口服吸收很少,口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏。 皮下注射吸收较慢,维持1h;肌肉注射吸收较快,维持1030min。0.250.5mg/次,
10、 皮下注射极量1mg/次。 心内注射: 0.250.5mg/次,用生理盐水稀释10倍。 静脉注射或滴注:0.51mg/次,2019/6/15,19,临床应用 1.心脏聚停:心室内注射(三联针:NA+AD+ISO) 2.过敏性休克:AD首选 过敏性休克:血压下降,支气管收缩,粘膜水肿,过敏介质释放,呼吸困难。 3.支气管哮喘 4.与局麻药配伍 目的:收缩血管,减少局麻药吸收,延长局麻作用时间,减少局麻药吸收中毒。局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。,2019/6/15,20,不良反应 心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常,心室颤动。 禁用于心、脑血管疾病患者,糖尿病及
11、甲亢患者。,2019/6/15,21,麻黄碱(2-甲氨基-苯丙烷-1-醇) 麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱,现已人工合成。 作用机制: 1.直接作用:激动1、 2、 1、 2受体。 2.间接作用:促进神经末梢释放NA。,2019/6/15,22,作用特点(与Ad比较): 1.化学性质稳定,口服有效。 2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久(维持36h)。 3.易通过血脑屏障,中枢兴奋作用明显,表现为精神兴奋,不安和失眠。 4.快速耐受性,与受体饱和及递质耗竭有关。,临床应用 1.防治轻度支气管哮喘,对重症急性发作明显无效。 2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞,0.51% 溶液滴鼻。
12、 3.防治低血压状态 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,2019/6/15,23,多巴胺(DA) DA为NA的前体物,药用为人工合成品。 体内过程 1.DA口服易在肠和肝中破坏,口服无效。 2.静脉滴注给药,在体内易被MAO和COMT 所灭活,作用时间短。 3.DA不易通过血脑屏障,外周给药无中枢作用。,4-(2-乙胺基)-1,2-苯二酚,2019/6/15,24,药理作用 作用机制:激动1、1及DA受体 1.激动1受体,皮肤、粘膜血管收缩,血压升高,其作用比NA弱,也不引起局部组织缺血坏死。 2.激动1受体,心收缩力增强,心输出量增加,对心率影响较小。 3.激动DA受体 (1)
13、肾、肠系膜及冠状血管扩张,由于DA激动D1受体而激活腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。 肾血管扩张,血流量增加,肾小球滤过增加,尿量增加,肾功能改善。 (2)激动肾小管D1受体,排Na+利尿。,2019/6/15,25,临床应用 1.治疗各种休克。因作用时间短,需静脉连续滴注给药,开始滴注速度为25ug/kg/min。用药前必需补足血容量。 2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。,2019/6/15,26,受体受体激动药,异丙肾上腺素(ISO)(1、 2受体激动药) 药用为人工合成品 体内过程 1.口服吸收无效,口服后在肠粘膜与硫酸基团结合而失活。 2.气雾剂吸入给药,吸收
14、较快。 3.舌下给药,舌下静脉丛吸收。 4.静脉滴注给药,因不被MAO所代谢,作用时间较长。,4-(2-异丙氨基-1-羟基)-1,2-苯二酚,2019/6/15,27,药理作用 激动受体,对1、2受体无选择性,强度相等;对受体无作用。 1.心脏 激动1受体,其作用比NA、AD强。 2.血管 激动骨骼肌血管2受体,血管扩张;冠状血管扩张,血流量增加。 3.血压 兴奋心脏,收缩压升高;骨骼肌血管,舒张压下降,总体反应为血压下降。 4.激动支气管平滑肌2受体,支气管舒张;抑制过敏介质释放。,2019/6/15,28,临床应用 1.支气管哮喘,用于控制支气管哮喘急性发作,舌下或气雾给药。 2.治疗房室
15、传导阻滞 ,舌下或静脉滴注给药。 3.心脏聚停,比AD作用强,心室内注射。 4.感染性休克。 不良反应 1.心悸、头晕。 2.心律失常,严重时心动过速,甚至心室颤动。 禁用于冠心病,心肌炎及甲亢。,2019/6/15,29,多巴酚丁胺(1受体激动药) 药用为人工合成品,口服无效,静脉给药。 右旋体: 阻断1受体, 激动受体。 多巴酚丁胺 消旋体 左旋体:激动1受体,对 受体激动作用弱。,4-甲基-3-(4-羟苯基)丙基氨基乙基-1,2-苯二酚,2019/6/15,30,作用机制: 选择性激动1受体,为1受体激动药,加强心收缩力和增加心输出量。 对2受体作用很弱,对1受体几无作用。 与ISO比较
16、,多巴酚丁胺正性肌力作用显著,不增加心肌氧耗和心动过速。,2019/6/15,31,临床应用 1.心力衰竭:由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。 特点是选择性激动1受体,增加心收缩力和心输出量,改善心脏泵功能的同时,很少影响心率和心肌氧耗增加。这是多巴酚丁胺治疗心力衰竭的主要依据。 ISO不能用于心力衰竭 2.抗休克,其疗效优于ISO,且较安全。 不良反应 可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。 剂量过大时,偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。,2019/6/15,32,2019/6/15,33,第九章 肾上腺素受体阻断药,能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动
17、药的作用。又称为抗肾上腺素药、肾上腺素受体拮抗药。 按对和肾上腺素受体选择性的不同, 分为: 受体阻断药 肾受体阻断药 受体阻断药三大类。,2019/6/15,34,受体阻断药,定义:能选择性与受体结合,阻断递质或受体激动药与受体的结合,拮抗它们对受体的兴奋作用,而产生抗肾上腺素的作用,表现为动静脉血管扩张,外周阻力降低,血压下降。 此类药物可产生抗肾上腺素的升压作用,使肾上腺素的升压翻转为降压,这种现象称为“肾上腺素作用的翻转”。原因是AD可激动受体和2受体,本类药物阻断了受体,而保留了2受体的作用,导致骨骼肌血管扩张,血压下降。这类药物引起的血压下降不能用AD治疗,只能用NA治疗。,201
18、9/6/15,35,2019/6/15,36,1、2受体阻断药 酚妥拉明、苄酚明 受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪,为降压药 2受体阻断药 育亨宾,为科研工具药,2019/6/15,37,短效类1、2受体阻断药 本类药物与受体以分子间力结合,结合较弱,易于解离。维持时间短、作用温和;能与儿茶酚胺竞争受体,是竞争性受体阻断药。,拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体。其拮抗作用是可逆的; 与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度和亲和力,随拮抗剂浓度增加,激动剂A的累积浓度一效应曲线(A+B)平行右移;,2019/6/15,38,药理作用 作用机制:选择性阻断1、2受体,对受体无作用。酚妥拉明与受
19、体结合较松散,易于解离,为竞争性受体阻断药。 1.血管:血管扩张,外周阻力降低,血压下降(具有明显的AD翻转作用)。直接血管扩张作用和阻断1受体作用。,酚妥拉明,3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基(4-甲苯基)氨基苯酚甲磺酸盐,生物利用度低,口服吸收差,口服给药的疗效只有注射给药的20%,口服后30min疗效达高峰,维持36h;肌肉注射维持3050min。,2019/6/15,39,2.心脏 心脏兴奋,心收缩力加强,心率加快,心输出量增加。 原因是:(1)血管扩张,血压下降反射性兴 奋心脏。 (2)阻断突触前膜2受体,促进前膜释放NA,激动心脏1受体。 3.拟胆碱样作用,兴奋胃肠平滑
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