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1、共识与经验,四川大学华西医院 易群,侵袭性肺真菌病的诊治,现行IFI指南的诊断模式,基于三种核心因素的综合诊断 宿主危险因素 临床特征 微生物学及病理组织学检查结果 分级诊断 Proven -确诊 Probable-临床诊断 Possible-拟诊,诊断的核心因素之一: 发病危险因素,IFI的诊断依据:发病危险因素,外周血白细胞10d。 体温38或36,并伴有下列情况之一: 此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少(10d); 此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗; 有侵袭性真菌感染病史; 患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS); 存在移植物抗宿主病; 持续应用糖皮质激素3周以上; 有慢性基
2、础疾病; 创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任何一项),中华医学会呼吸病分会专家共识(2007年),罹患IFI的宿主危险因素:存在的问题,部分危险因素仍有待于进一步细化 持续使用皮质类固醇激素超过3 周:剂量? 慢性基础疾病:种类? 长期机械通气或长期住ICU 或长期广谱抗生素治疗:时间? 部分危险因素只是专家意见或共识,缺乏循证医学依据支持 基础疾病、机械通气、住ICU、留置静脉导管、全胃肠外营养等 无法反映不同危险因素在预测价值方面的差异 持续的中性粒细胞减少 = 全胃肠外营养?,Clinical Charcteristic of
3、 patients with IA,Meersseman W.AJRCCM 2004 ;170: 621,(INCLUDING 89 pts WITHOUT MALIGNANCY ),非恶性疾病继发的IA:主要基础疾病,Meersseman W. AJRCCM 2004 ;170: 621,如何恰当地掌握宿主危险因素,注意平衡特异性和敏感性 只考虑关键的危险因素?特异性,敏感性 全面考虑各种危险因素?特异性 ,敏感性 注意不同危险因素在预测价值方面的差异 不同真菌感染的危险因素可能存在一定差别,诊断的核心因素之二: 临床特征,侵袭性肺真菌病的诊断依据:临床特征,主要临床特征(至少一项) IPA
4、:晕征(halo sign)或空气新月征(air-crescent) 肺孢子菌病:弥漫性毛玻璃样肺间质浸润+低氧血症 次要临床特征(至少两项) 持续发热96h,经积极的抗生素治疗无效 咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等胸部症状,以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征 不符合主要临床表现的新的肺部浸润影,IPA的早期表现:Halo Sign,病理基础:出血性结节 粒细胞减少的IPA患者阳性率较高(80%) 粒细胞正常的IPA患者阳性率较低(24%) 可出现Halo sign的其他疾病和情况 嗜酸细胞性肺炎 BOOP 结核或鸟分枝杆菌感染 病毒感染:CMV,HSV PTLD Wegener肉芽肿 肺内结节
5、活检后出血,Pasqualotto AC. Business briefing: European oncology review 2005,IPA的局限期表现:Air-Crescent Sign,病理基础:出血、血栓形成、梗死、坏死物吸收 粒细胞减少患者中较少见 粒细胞正常的IPA患者阳性率较高(50%) 可能是感染局限、预后较好的标志 可出现Air-crescent sign的其他疾病 结核 奴卡菌病 肺癌空洞形成 细菌性肺脓肿,Abramson D, Radiology. 2001;218:230-232,IPA的影像表现CT SCAN,Caillot D. J Clin Oncol 2
6、001,主要临床表现仅适用于特定真菌感染 IPA:halo sign、air-crescent、cavity 肺孢子菌:弥漫性肺间质浸润+低氧血症 念珠菌?隐球菌?毛霉菌? 次要临床表现缺乏特征性 肺部感染的临床症状和体征 不符合主要临床表现的新的肺部浸润影 持续发热超过96h,恰当抗生素治疗无效,作为诊断依据的临床特征:存在的问题,肺CT至少发现以下一种特异性影象表现 边界锐利具有晕征的结节影 边界锐利没有晕征的结节影 楔形浸润影 空气新月征 空洞形成 非特异性肺部浸润影且至少伴有以下一种临床表现 胸膜摩擦音 胸痛 咯血,有诊断价值的临床特征:EORTC的改进,诊断的核心因素之三: 微生物学
7、检查及组织病理学检查,有意义的微生物学检查结果,气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝,且培养连续2次分离到同种真菌; 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性; 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌; 乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果; 血清1,3-D-葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性; 血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性。,中华医学会呼吸病分会专家共识(2007年),对BALF阳性培养结果的争议,英国BSMM:对除念珠菌属外的其他真菌,BALF应视为非污染标本 EORTC/MSG及我国指南:BALF应视为污染标本,其阳性培养结果不能作
8、为确诊标准,可以做为诊断IPFI的微生物学标准之一,1-3-D葡聚糖抗原检测(G试验),适用于多种IFI(接合菌、隐球菌除外) 起病后数天方可检出 可接受的临床标本: 血、BALF(?)、CSF(?) Cut-off值 Fungitec-G法 (中华鲎试验):阳性: 20pg/ml Fungitell法(美洲鲎试验): 阴性: 60pg/ml 可疑: 60-79pg/ml 阳性: 80pg/m Sensitivity: 67% to 100% Specificity:84% to 100%,G试验:出现假阳性的原因分析,输注白蛋白或球蛋白 血液透析 输注抗肿瘤的多糖类药物 外科手术后早期 标本
9、接触纱布,G试验:出现假阴性的原因分析,半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验),适用于侵袭性曲霉病的诊断 与新型隐球菌有交叉反应 最早可在发病前5-8天从血液中检出 Cut-off值:连续2次= 0.5,单次= 0.8? 有望用于治疗反应的监测 可接受的临床标本:血、BALF?、CSF?,GM试验:特异性和敏感性,在恶性血液病患者中具有较高的敏感性(50% to 93%)和特异性(94% to 99%) 在粒缺患者中的敏感性远高于非粒缺患者 假阳性率较高的人群 新生儿和儿科患者 异体骨髓抑制患者 菌血症患者 自身抗体阳性患者 使用半合成青霉素的患者,确诊依据:组织病理学检查结果,肺组织标本病理学检查
10、除见真菌所致炎症和肉芽肿外,镜下发现真菌,并根据其形态特征大体区分其种属。组织标本研磨后真菌培养,作出菌种鉴定。,2007年“肺真菌病诊断和治疗专家共识”: 提高了拟诊标准的特异性,proven,probable,possible,确诊及临床诊断标准的敏感性仍有待于提高,排除了有危险因素、微生物学检查阳性、但无临床表现的患者,提高了拟诊标准的特异性,经验性抗真菌治疗的要点,时机:达到拟诊标准即开始抗真菌治疗 目的:避免延迟治疗导致病死率增加 适用人群(同时满足以下条件) 有高危因素,尤其是免疫缺陷 (包括长期接受大剂量激素治疗) 不明原因发热 适当的广谱抗生素治疗无效 疗程:治疗应持续至粒细胞
11、缺乏缓解(IDSA),Pappas et al. Clin Infect Dis 2004;39:161-89,临床诊断治疗与确诊治疗,临床诊断治疗 时机:符合临床诊断标准后进行的抗真菌治疗 药物选择:以微生物学检测结果为依据 确诊治疗 时机:符合确诊标准后进行的抗真菌治疗 药物选择:以病理组织学及微生物学检测结果为依据,呼吸道念珠菌病的治疗,IC的特点,由念珠菌属引起的侵袭性真菌感染,包括念珠菌血症、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心内膜、脑膜的念珠菌病 成为血液感染的主要致病菌,占第4位,病死率高。 白色念珠菌感染有所减少,而非白色念珠菌感染的病例增多,并且出现耐药,一般资料:男性,72岁
12、, 职业:干部 现病史: 因“反复咳嗽、喘息10+年,复发加重10+天。”于2009-9-15入院。10+年前患者 在我院门诊确诊为“支气管哮喘”,先后用万托林,舒利迭50/100症状可控制。 10+天前患者受凉后气紧,喘息加重并出现咳嗽、咳脓痰、发热,体温高达 38.4,在外院用“左氧氟沙星”、“氨茶碱”等治疗无明显好转入我院。患者患病以来精神、食欲、大小便均正常,体重无明显变化。 过去史:否认肝炎、结核病史以及结核接触史,否认高血压、糖尿病史,无药物及食物 过敏 个人史:否认有毒有害气体接触史,吸烟10+,25支/天,病例1:Caspofungin,查体,T:37C,P:145次/分,R:
13、28次/分,BP:163/110 mmHg。神志清楚,无病容。皮肤巩膜无黄染,全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。 心界不大。心律齐。各瓣膜区未闻及杂音。 胸廓桶状胸。双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音降低,散在干湿啰音。,辅助检查,血常规:WBC 23.11*109/L,中性粒细胞百分比92%,Hb 149g/L, PLT 281*109/L。 肝功及电解质示:肝酶、蛋白均正常,葡萄糖 16.55 mmol/L,K 3.38 mmol/L 血气:PH 7.346,PCO2 62 mmHg,PO2 46 mmHg,HCO3 33.9 mmol/L 结核抗体阴性。 痰涂片:少G+链球菌,较多G-杆菌和
14、较多量似酵母样菌。 尿常规:白细胞2个/HP,红细胞4个/HP。,入院时CT:,先后用可乐必妥、舒普深抗感染,甲强龙抗炎,胰岛素控制血糖,迈普新增强抵抗力,患者体温正常,喘息减轻,仍咳嗽,咳较多脓痰,双肺闻及散在干湿啰音 痰培养:再次培养出较多白色念珠菌 复查血常规:血常规:WBC 21.23*109/L,中性粒细胞百分比86.6%,余正常。 抗生素改为泰能和大扶康,泰能用至5天后改为他唑仙治疗,患者再次出现发热 查G试验为阴性,PCT属正常 再次复查血常规:WBC 19.55*109/L,中性粒细胞百分比77%,余正常。 血肿瘤标志物未见升高 骨髓穿刺涂片及活检未见异常 痰培养:少量肺炎克雷
15、伯氏菌,对多种抗生素均敏感,用药前查CT:,换用科赛斯抗真菌治疗。 患者用药第2天体温正常,3天后咳嗽减轻,痰变为白色粘液痰。 查体:双肺仍可闻见散在干啰音,未闻及湿啰音 用药7d后复查血常规: WBC 11.15*109/L,中性粒细胞百分比77.7%,余正常 连续用药十多天均未发现肝肾功能异常,复查CT,用药15天后复查CT:,患者无发热,咳嗽、咳痰明显好转,左肺呼吸音清,右上肺可闻及少量干啰音。 复查血常规: WBC 10.58*109/L,中性粒细胞百分比76%,余正常 复查肝肾功,未见异常 后改为口服伊曲康唑,序贯治疗13天后CT:,复查血常规示: WBC 9.14*109/L,中性
16、粒细胞百分比71.7%,余正常 监测肝肾功均无异常 患者好转出院,IDSA 2009年指南:念珠菌病治疗,治疗路线图: 确诊念珠菌病的非中性粒细胞减少患者,中-重度疾病?,最近曾接受过 三唑类治疗?,确定念珠菌株 很可能为三唑类 耐药菌株?,棘白菌素 如卡泊芬净,棘白菌素 如卡泊芬净,棘白菌素 如卡泊芬净,氟康唑,是,否,是,否,是,否,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000,肺曲霉病的治疗,IA的特点,有逐渐增多的趋势,曲霉菌是继念珠菌之后第二常见的真菌病原体 肺曲霉菌感染约占70%90% 多见于血液肿瘤化疗和造血干细胞移植的患者,发病率约4
17、0%。肝脏、肺、心脏移植患者的曲霉菌感染发生率达30%,病死率高达60%90%,一般资料:患者金*,男,74岁,职业:翻译官 现病史: 因“反复咳嗽、喘息20年,复发加重10+天”入我院ICU。入院 后予气管插管,有创呼吸机辅助通气,先后用可乐必妥,拜复乐,特治星,泰能抗感染,地塞米松抗炎及解痉平喘对症处理后,患者平稳脱机转入我科。 过去史:既往高血压病10+年,用“三精施乐平”血压控制在150/90mmHg左右,有糖尿病史5年,胰岛素控制血糖可。否认肝炎、结核病史以及结核接触史。 个人史:否认有毒有害气体接触史,吸烟50+,20支/天,病例2:Caspofungin,查体,T:36.5C,P
18、:120次/分,R:20次/分,BP:126/75mmHg。鼻导管吸氧(5L/分)氧饱和度维持在90%以上,神志清楚,精神差,皮肤巩膜无黄染,全身浅表淋巴结未扪及肿大,颈静脉正常。 口腔有较多白膜,口腔粘膜有数个小溃疡 心界不大。心律齐。各瓣膜区未闻及杂音。 胸廓桶状胸,肋间隙增宽。双肺叩诊呈清音。双肺散在干啰音。 腹部(-)。双下肢无水肿 。,辅助检查,血常规示: WBC 19.9*109/L,中性粒细胞百分比76%,余正常 血气正常 肝肾功示:白蛋白稍低,为31.4g/L,余正常 痰培养:较多鲍曼溶血不动杆菌(23日) G试验“-”,给与泰能与大扶康加强抗感染,加强龙抗炎,及祛痰等对症治疗
19、。加强口腔护理,短效胰岛素控制血糖,安博维控制血压。 患者咳嗽咳痰症状减轻,气促明显好转,双肺未闻及干啰音,改甲强龙为口服强的松治疗。 泰能用药9天后改为特治星抗感染,但患者出现发热(23日)体温为38,血沉39mm/h 再次痰培养示(24日):较多肺炎克雷伯氏菌,对多种抗生素耐药,换用科赛斯(24日)+可乐必妥抗感染。 用药第2天,体温降至正常 患者咳嗽咳痰减轻 9.1日复查G试验“-” 监测肝肾功:白蛋白26g/L,余未见异常 输入人血白蛋白支持治疗,用药7d后复查血常规:WBC7.06*109/L,中性粒细胞百分比78.9%,余正常,9.2日用药10d后复查CT,用药20d后患者无咳嗽咳
20、痰,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音 复查血常规:WBC7.40*109/L,中性粒细胞百分比74.2%,余正常 肝肾功无异常,用药20d后再次患者再次复查CT,13日科赛斯使用20d后改为口服伊曲康唑,患者转至当地医院继续治疗,出院后30d复查CT,研究设计多中心、开放标签、非对比性研究,研究终点评价临床疗效、安全性和耐受性,卡泊芬净第1天应用70 mg,以后每日一次50 mg,患者特征 (N=83 可评价患者) 大多数(86%)患者标准疗法难以治疗 77%的患者患有肺曲霉菌病 基础条件 血液系统恶性病 (72%) 器官移植 (11%) 实质脏器肿瘤 (4%) 应用皮质类固醇激素以及其它危险因素
21、 (13%) 23% 的患者中性粒细胞减少(500 细胞/l),Adapted from Maertens J et al Clin Infect Dis 2004;39:15631571.,卡泊芬净在侵袭性曲霉病中的疗效与安全性8,59,卡泊芬净对侵袭性曲霉菌感染疗效显著,8. Maertens J et al Clin Infect Dis 2004;39:15631571.,在一项开放的非对照、多中心临床试验(n=83)中,突破性曲霉感染的治疗仍是难题,抗真菌治疗的药物选择原则,广谱:同时覆盖酵母菌和霉菌 耐药率低 安全: 较小的肝肾毒性 较少的药物相互作用 药物的性价比,唑类交叉耐药,ARTEMIS DISK Surveillance Program 氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性,抑菌圈:S(敏感)17 mm; SDD(剂量依赖性敏感)1416 mm; R(耐药)13 mm。 伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强,交叉耐药情况不如光滑明显,Pfaller. J Clin Microbiol 2007,科赛斯与目前常用抗真菌药物的费用比较,以下仅供参考,Thank You !,
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