胰岛素增敏剂.ppt
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1、,nateglinide为氨基丙酸的衍生物,该药对细胞的作用更迅速,持续时间更短,对周围葡萄糖浓度更为敏感,副作用小。 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病,采用与二甲双胍联合应用,但不能替代二甲双胍。 nateglinide不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。,那格列奈(nateglinide),三、胰岛素增敏剂 (insulin enhancers),大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗,从而使insulin不能发挥其正常生理功能。 因此,开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物,改善胰岛素抵抗状态,对糖尿
2、病的治疗有着非常重要的意义。 该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。,1噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZD)药物是胰岛素增敏剂的主要类型,是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。 该类药物不刺激insulin分泌,而是通过减少胰岛素抵抗起作用。 它能增强人体组织对insulin的敏感性,增强insulin的作用,从而增加肝脏对葡萄糖的摄取,抑制肝糖的输出。 其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体(PPAR)。 该类药物主要包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)等。
3、,troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤出。 1999年,rosiglitazone和pioglitazone上市。 rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍,被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。 2007年以来,其潜在的心血管风险报告不断出现,引起了业界的广泛关注。 2010年我国SFDA和卫生部联合下发通知,要求对于未使用过rosiglitazone及其复方制剂的糖尿病患者,只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下,才可考虑使用rosiglitazo
4、ne及其复方制剂。,马来酸罗格列酮,为噻唑烷二酮类口服胰岛素增敏剂,为高选择性过氧化酶体增殖系统活化受体(PPAR )激动剂,用于治疗经饮食控制和锻炼治疗效果仍然不满意的II型糖尿病患者,副作用是引起肝脏丙氨酸氨基转移酶水平的升高,轻至中度浮肿及轻度贫血,噻唑烷二酮,2双胍类,双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同,不直接促进胰岛素的分泌,而是抑制糖异生,促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用,改善机体的胰岛素敏感性。 它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症,降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此,双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。,本类药物主要有苯乙双胍(phenformine
5、)和二甲双胍(metformin),前者因可引起乳酸增高,可能发生乳酸性酸中毒,已较少使用,在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。,苯乙双胍(phenformine) 二甲双胍(metformin),化学名:1,1-二甲基双胍盐酸盐 (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride)。,盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride,metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药,广泛用于2型糖尿病的治疗,特别适用于过度肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenfo
6、rmine,但其副作用小,罕有乳酸性酸中毒,也不引起低血糖,使用较为安全。,metformin主要在小肠内吸收,吸收快,半衰期短(1.52.8h),生物利用度大约为60%。与磺酰脲类化合物不同,它并不与蛋白相结合,也不被代谢,几乎全部以原形由尿排出,因此肾功能损害者禁用,老年人慎用。,四、-葡萄糖苷酶抑制剂 (-glucosidase inhibitors),-葡萄糖苷酶抑制剂(-glucosidase inhibitors)可竞争性地与-葡萄糖苷酶结合,抑制该酶的活性,从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度,并减缓了葡萄糖的吸收,可降低餐后血糖,但并不增加胰岛素的分泌。 -葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合
7、物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断,最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少,因此,不会导致热量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收,故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。,本类药物常用的有阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol),它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。,阿卡波糖 (acarbose) 伏格列波糖 (voglibose) 米格列醇(miglitol),构效关系,有活性的抑制剂含有共同的活性位点,包括一个取代的环己烷及一个4,6-双脱氧- 4-氨基-D-葡萄糖单元,该核心结构中的二级氨基基团阻碍了-葡萄糖
8、苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。 通过对小分子的筛选发现了几种-葡萄糖苷酶抑制剂,其中voglibose和miglitol已经上市。,miglitol于1998年问世,它的治疗效果与acarbose类似。然而与acarbose不同的是,miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间,并能迅速被肾脏清除,不会被转运进入中枢神经系统。,voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质释放单糖的速度,因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulin维持在一个较低的水平,这表
9、明除了糖尿病之外,该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。,阿卡波糖,为葡萄糖苷酶抑制剂,可竞争性地与葡萄糖苷酶结合,抑制该酶的活性。活性部位包括取代的环己烷和4,6脱氧4氨基D葡萄糖,用于I型和II型糖尿病,伏格列波糖,为葡萄糖苷酶抑制剂,氨基糖类似物,对肠道内双糖水解酶选择性抑制作用强,而对-淀粉酶几乎无抑制作用,口服降血糖药物。,米格列醇,为葡萄糖苷酶强效抑制剂,葡萄糖类似物,对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制率高,同时降低葡萄糖苷酶活性,口服降血糖药物。高剂量使用会出现饱和状态。,P541,五、二肽基肽酶-抑制剂 (dipeptidyl peptidase- inhibitors),以二聚体形式存在
10、的高特异性丝氨酸蛋白酶,由766个氨基酸组成,在血浆和许多组织(血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞)广泛存在。 它的天然底物是胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。 GLP-1具有多种生理功能,在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌,使胰岛细胞增生;在胃肠道可延缓餐后胃排空,从而延缓肠道葡萄糖吸收。,第一阶段,开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强,但对DPP-、DPP-和DPP-等相关酶选择性不高。,第二阶段,开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活性和高选择性,第三阶段,开发的抑制剂,不仅具有高活性和高选择性,还要求药物的作用时间能持续
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