芳基丙酸类.ppt
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1、(三) 芳基乙酸类,设计思路:,5-羟色胺 Serotonin,色胺酸 Tryptophan,在20世纪50年代,研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一,而风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高,研究者希望在5-羟色胺,即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,1. 吲哚乙酸类,(异)消炎痛 Indomethacin Indocin,吲哚美辛 Indometacin,利用炎症的动物模型,筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物,从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍,比保泰松强2.5倍,这引起了人们极大的兴趣,接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。 后来的研究发现,吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所
2、设想的对抗5-HT,而是和其他大多数抗炎药物一样,作用于环氧合酶,抑制前列腺素的合成。,齐多美辛Zidometacin,齐多美辛为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物,动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强,且毒性较低。,舒林酸Sulindac,H,吲哚美辛具有较强的酸性,对胃肠道的刺激较大,且对肝功能和造血系统也有影响。将吲哚环改为茚环,得到了舒林酸其抗炎效果是吲哚美辛的1/2,镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物,代谢物甲硫基化合物自肾脏排泄较慢,半衰期长。因此,舒林酸临床使用时,起效慢,作用持久,副作用小,耐受性较好。,吲哚美辛的结构与活性关系,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团,其
3、酸性强度与抗炎活性成正比,若将羧基改为其他基团,则抗炎活性消失。 2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象,加强了和受体的结合。 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代,取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。 1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强,N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为:Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链,得到吲哚拉辛,仍有抗炎活性。,2.其他芳基乙酸药物,将Indometacin结构中的吲哚
4、环部分去除苯核,即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基,得到了托美丁钠。本品经动物试验证明具有较强的解热作用,其消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和815倍。人体口服吸收迅速完全,2060 min可达血浆峰浓度,8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。,托美丁钠 Tolmetin Sodium,含有三环结构,其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成,对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响,其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。,依托度酸Eto
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