药化第六章解镇药非甾体抗炎药.ppt
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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,思考,1.为什么把解热镇痛药和非甾体抗炎药放到同一章节? 2.解热镇痛药与镇痛药的关系? 3.非甾体抗炎药与甾体抗炎药的关系?,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,解热,发热: 细菌病毒感染中性粒细胞产生释放内热原 CNS下丘脑体温调节中枢PGE合成释放 体温调定点提高产热增加散热减少体温发热,解热,解热作用:作用于下丘脑的体温调节中枢,抑制PG合成,使发热的体温降至正常,镇痛,疼痛: 组织受损或炎症时,
2、局部产生释放缓激肽,作用于痛觉感受器,引起疼痛。PG显著增加痛觉感受器对缓激肽敏感性,对炎性疼痛起到放大作用,镇痛,镇痛作用: 作用于外周神经系统,抑制炎症局部PG合成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性,缓解炎性疼痛 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用 不能代替吗啡类镇痛药,解热镇痛药与镇痛药比较,作用靶点,前列腺素(Prostaglandine,PG) 作用机理: 抑制Prostaglandine 的生物合成 实验依据: 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,解热镇痛药的分类,水杨酸类 阿司匹林 解热、镇痛、抗
3、炎、抗凝血 苯胺类 扑热息痛 解热、镇痛 吡唑酮类 安乃近 解热、镇痛、抗炎,代表药物,(一)水杨酸类 阿司匹林 Aspirin(乙酰水杨酸) 1、化学名:2-(乙酰氧基)苯甲酸,2、发展,公元前15世纪希波克拉地描述咀嚼柳树皮减痛 1838年,水杨酸从植物中提出;,1860年Kolbe合成,开辟了工业生产的道路 1875年,水杨酸钠临床使用, 1886年水杨酸苯酯应用于临床,1853年合成了乙酰水杨酸, 1899年开始药用,副作用低,3、作用及机制,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂: 解热、镇痛、抗炎 ,现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 抑制TXA
4、2合成: 抑制血小板凝聚,预防血栓形成;,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明:对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,不良反应,对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药(盐、酰胺或酯),4、结构修饰:,成盐 药物水溶性 阿司匹林铝(肠吸收) 赖氨匹林(可注射) 前药 成酯 贝诺酯(扑炎痛) 成酰胺 乙氧苯酰胺(中性对胃无刺激性),氟苯柳 5位引入含氟取代基,增强消炎镇痛作用,刺激小,作用时间长;,5、构效关系,6
5、、理化性质,1)水解及产物的变化 水解产物 水杨酸(酚羟基) 醌(淡黄红棕深棕) 影响因素:碱性、光线、高温、金属离子,2)鉴别: 水解产物水杨酸+三氯化铁紫堇色 阿司匹林不显色,水杨酸显紫堇色;,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 析出白色沉淀,并发出醋酸臭气,7、制备,杂质 Salicylic Acid: 未反应的原料 产品储存水解产生 鉴别:与铁盐产生紫堇色 限量检查:硫酸铁胺,过敏性杂质:乙酰水杨酸酐 含量不超过0.003%(W/W)时,则无影响 限量检查,其他杂质(酯类杂质) 药典规定应检查碳酸钠中不溶物,8、代谢,阿司匹林水杨酸 水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸,对乙酰
6、氨基酚Paracetamol (扑热息痛),1、化学名:N-(4-羟基苯基)乙酰胺;,2、发现,1886,乙酰苯胺(退热冰,毒性大,高铁血红蛋白血症和黄疸) 1887,对乙酰氨基苯乙醚(非那西丁,毒副作用大,肾毒性胃癌视网膜毒性) 1893,对乙酰氨基酚(毒性低,非那西丁的体内代谢产物),3、性质,1)水解:生成对氨基酚,2)鉴别反应 水溶液与三氯化铁溶液反应,呈蓝紫色 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,再与碱性-萘酚反应,呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应,3、代谢,毒性代谢物:乙酰亚胺醌,4、合成,主要杂质:对氨基酚 与亚硝酰铁氰化钠试液呈色,5、作用:,解热、镇痛、无抗炎 对Asp
7、irin有过敏的患者,对Paracetamol有很好的耐受性,第二节 非甾体抗炎药,抗炎药物的作用,治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,简介,始于19世纪末水杨酸钠的使用,Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,甾体抗炎药,分类,3,5-吡唑烷二酮类 保泰松,羟布宗; 邻氨基苯甲酸(灭酸)类 甲芬那酸, 芳基烷酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛, 苯乙酸类 双氯酚酸钠 芳基丙酸类 布洛芬,萘普生 1,2苯并噻嗪(昔康)类 吡罗昔康, 选择性COX-2抑制剂 塞来西布,一、吡唑酮类,羟布宗(
8、羟基保泰松) 1、 化学名:4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5- 吡唑烷二酮,2、发现,安替比林,氨基比林,安乃近,保泰松(1946),羟布宗(1961),3、理化性质,1)酸性 3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,2)鉴别 酸水解后重排,呈芳伯氨反应(重氮化偶合) 亚硝酸钠,-萘酚,4、体内代谢,5、构效关系,二、邻氨基苯甲酸(灭酸)类,甲芬那酸,1、化学名:N-(2,3-二甲基苯基)氨基-苯甲酸,2、发现,采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Sa
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