药物在体内的过程和药代.ppt
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1、,药物在体内的过程和药代动力学,Pharmacokinetics,药物在体内的过程和药代动力学,药物在体内的过程:是机体对药物处置(disposition)的过程,可概括为吸收、分布、排泄(转运)和代谢(转化)。 药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律,即研究药物在体内转运和转化的速度,并以数学公式和图解表示之。,一、药物的跨膜转运,(一)被动转运(passive transport):又称下山(down hill)转运,其特点为:药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透,其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正比,浓度差越大,越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时,扩散即停止。被动转运不
2、消耗能量,不需载体,无饱和性(限速),无竞争性抑制。,影响被动转运的因素,药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性,其水溶液仅能部分解离。 解离型药物极性大,脂溶性小,难跨膜转运。 非解离型药物极性小,脂溶性大,易跨膜转运。,影响被动转运的因素,药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内,弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧pH的微小变化,可使药物在膜两侧的解离度变化很大。可用Handerson-Hasselbalch公式表示。,弱酸性药物: HA,H+ + A,Ka,弱硷性药物: BH+,H+ +B,Ka(解离常数)=
3、,H+ A,HA,Ka=,H+ B,BH+,弱酸性药物:,弱硷性药物:,pKa=pHlog,A,HA,pKa=pHlog,BH+,B,pH=pKa时, HA=A,pH=pKa时,B=BH+,pKa是解离常数的负对数,弱酸性或弱硷性药物溶液在50%解离时的pH值。,弱酸性药物:,pHpKa=log,A , HA ,即 10pH-pKa =,A ,HA,弱硷性药物:,pKapH=log,BH+ ,B,即 10pKa-pH =, BH+,B,=,非解离型,解离型,解离型,非解离型,=,被动跨膜转运的规律,弱酸性药物在酸性环境中,解离度小,非解离型多,易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时,硷侧的药物浓度
4、大于酸侧。 弱硷性药物在硷性环境中,解离度小,非解离型多,易由硷侧跨膜进入酸侧,平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。,被动跨膜转运的规律(图示),pH 1.4,pH 7.4,pH 8.4,胃液(酸化尿),肠液(碱化尿),弱酸性药,吸收多(重吸收多,排泄少),弱碱性药,吸收少(重吸收少,排泄多),弱碱性药,吸收多(重吸收多,排泄少),弱酸性药,吸收少(重吸收少,排泄多),血液,药物的跨膜转运,(二)主动转运(active transport):也叫上山转运(up hill),是一种逆浓度梯度的转运,即药物在具有高度特异性的载体参与下,逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量,
5、有饱和性和限速现象,可被竞争性抑制。 胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运。,二、药物的体内过程,(一)吸收(absorption) 影响药物吸收的因素: 1. 理化性质; 2. 给药途径; 3. 首关(过)效应(first-pass effect); 4. 其它。,药物的体内过程,(二)药物与血浆蛋白结合(plasma protein binding): 特点: 1. 结合是可逆的,结合的程度以血浆蛋白结合率(%)表示; 2. 结合型药物(bound drug)失去活性,被动转运受限: 3. 结合是可饱和的,两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位,导致自由
6、型药物(free drug)增多,作用增强或毒性增加; 4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低,血中自由型药物增加。,药物的体内过程,(三)分布(distribution): 影响药物在体内分布的因素: 1. 药物的理化性质; 2. 体液的pH和药物的解离度; 3. 细胞膜屏障:血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。,药物的体内过程,(四)生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation) 药物转化的结果:1) 活化;2)灭活; 3)代谢产物保持母药活性,但强度改变 药物转化的步骤:1)在酶促
7、下进行氧化、还原或水解反应;2)结合。 药物转化酶:1)专一性酶;2)非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶。,药物的体内过程,肝微粒体混合功能氧化酶系统:又称肝药酶,包括微粒体中的多种酶,加上辅酶II(NADPH)形成一个氧化还原酶系统,参与药物的生物转化。 细胞色素P-450(cytochrome P-450):是主要的氧化酶,它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处,故名。 人类P-450可分为4个家族,即CYP14,共有20多种同功酶,每种同功酶均有自己特异的底物和功能。 CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。,可被P-450代谢的常用药物,CYP1A1 茶碱 CYP
8、1A2 咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱 CYP2A6 甲氧氟烷 CYP2C8 紫杉醇 CYP2C9 布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、 华法林 CYP2C19 奥美拉唑 CYP2D6 可待因、三环类抗抑郁药 CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷 CYP3A4/5 环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑 仑、硝苯地平、特非那定,药物的体内过程,肝药酶作用的专一性低,活性有限,个体差异大(先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等)。 肝药酶诱导剂:诱导肝药酶,使其活性增强,如巴比妥类、苯妥英钠等。 肝药酶抑制剂:抑制肝药酶,使其活性降低,如异烟肼、保泰松等。,药物的体内过程,(五)排泄
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- 药物 体内 过程
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