药物设计合成.ppt
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1、1,药物设计合成,凡是什么都知道的肯定是个骗子,2,1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea,3,一、合成的目的和要求,通过一定的反应,使原来分子中某一个或几 个化学键断裂,同时形成一个或几个新的化 学键,从而使分子发生转变或将几个小分子 连接起来。,1 合成的步骤越少越好 2 每步的产率越高越好 3 原料越便宜越好,1. 合成的目的:,2. 合成的要求:,4,二、药物合成的主要手段,1 官能团的引入 2 官能团的转换 3 碳架的建造,(1) 碳链的增长 (2) 碳链的缩短 (3) 碳架的重组 (4
2、)环的闭合和打开,5,(1) 碳链增长的方法,1. 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应 2. 金属有机化合物与羰基,氰基的加成反应 3. 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应 4. 各类缩合反应 5. 炔烃, 芳环, 酮, 酯等的烷基化和酰基化反应 6. 酮的双分子还原 7. 酯的双分子还原 8. 环加成反应 9. 烯烃的羰基化反应,6,1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应(Claisen-Schmidt 缩合) 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反
3、应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应,重要的缩合反应包括:,7,(2) 碳链缩短的方法,1. 一元羧酸的脱羧反应 2. 二元羧酸的脱羧脱水反应 3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反应 4. 甲基酮的卤仿反应 5. 酰胺的 Hofmann 降解反应 6. Curtius 重排反应 7. Schmidt 重排反应 8. 环加成的逆反应 9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解 10. 酯缩合的逆反应 11. 酯的热裂 12. 黄原酸酯的热裂 13. 四级铵盐的热裂 (Hofmann 消
4、除) 14. 氧化胺的 Cope 消除反应,8,(3) 碳架的重组,1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排,9,(4)环的闭合和打开,三元环: 1)丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2)烯烃和卡宾的反应 四元环: 1)丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
5、2)烯烃光二聚的反应 五元环: 1)狄克曼关环反应 2)1,3-偶极环加成反应 3)丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环: 1) Diels-Alder 反应 2) 苯环的还原 反应 3) 酯的烷基化反应 更大的环系:1)分子内羟醛缩合反应 2)酮醇缩合反应,环的打开与切断碳链的手段类似。,10,药物化学家们在分离出一种新的天然有机化合物以后,往往是先大量研究它们的性质,然后再制定合成计划的,11,三、解决合成的几种策略,1. 由原料决定的有机合成策略 2. 由化学反应决定的有机合成策略 3. 由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法,原料,反应,产物,12,1. 由原料决定有机合
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