药物遗传.ppt
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1、1,医学遗传学,欢 迎 了 解 遗 传 的 秘 密,药物遗传学,pharmacogenetics,生命科学技术系 刘涌涛,2,医学遗传学,Contents,3,医学遗传学,药物遗传学(pharmacogenetics),又称药理遗传学,它研究遗传因素对药物代谢的影响,特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。 揭示药物异常反应的遗传基础和生化本质,对临床医师正确用药,掌握用药的个体化原则,从而防止各种与遗传有关的药物反应具有重要的意义。,4,医学遗传学,第一节 药物代谢的遗传控制,药物的特应性:皮疹、溶血、肠道反应等。 特应性是由于遗传缺陷而影响了药物体内代谢过程和药物效应所致。,吸收,药物与靶细
2、胞作用,排出体外,药物摄入,分布,转化分解,5,医学遗传学,药物的代谢过程:,药物 膜蛋白转运 吸收 与血浆蛋白结合运输 与靶细胞(受体)相互结合 一系列酶促反应 生物转化(降解、解毒失活) 排泄,6,医学遗传学,第二节 药物代谢的遗传性变异,各种不同的药物在人体内的代谢是受各种不同的遗传基础所控制的。(单基因遗传的多基因遗传),7,医学遗传学,8,医学遗传学,一、过氧化氢酶缺乏症,过氧化氢 可用于外科消毒创面,它在组织中过氧化氢酶的作用下,迅速分解,释放出游离氧,起抗菌除臭作用。创面呈鲜红色,有泡沫产生。,9,医学遗传学,1946年,日本发现“黑血病”。 患者红细胞中缺乏过氧化氢酶,当用过氧
3、化氢消毒外科创面时,不能分解过氧化氢,使血红蛋白被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白,使创面呈黑色,且无泡沫。患者约1/2患有齿槽溃疡,齿龈萎缩和牙齿脱落。 本症为常染色体不完全显性遗传。我国华北此病发病率为0.65%。 基因定位于11p13.6-p13.5。,10,医学遗传学,二、异烟肼慢灭活,异烟肼(抗结核药)、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨苯砜等,都需在肝脏中经N-乙酰基转移酶的作用使其乙酰化后失活,然后经肾脏随尿排出体外。 按照乙酰化速率的不同,可将人群分为三类:快灭活者、慢灭活者和中等灭活者。,11,医学遗传学,N-乙酰基转移酶的遗传属不完全显性遗传。 例:异烟肼
4、乙酰化。 异烟肼又称雷米封,是治疗结核病的最重要的药物之一。此药经口服后在肠道内迅速被吸收,在血液中的浓度很快会提高。当经肝脏时,则经乙酰化后形成乙酰化异烟肼而灭活。乙酰化异烟肼失去药效(减活),由肾脏随尿排出。,12,医学遗传学,13,医学遗传学,异烟肼中等灭活者R,该药半衰期2h。服药后无异常药物反应。 慢灭活者rr,在血浆中半衰期为2-4.5h;由于药物在血液中维持高浓度时间过久,常会引起周围神经炎。(B6) 快灭活者RR,该药的半衰期仅为45-110min;86%服用异烟肼后会发生肝炎,甚至肝坏死。(对氨水杨酸),14,医学遗传学,异烟肼快灭活者、慢灭活者服用不同剂量的表现: 如果结核
5、患者每天服用异烟肼治疗,快灭活者与慢灭活者疗效相同; 如每周服药两次,则快灭者疗效较差,服用对氨水杨酸或链霉素,可提高疗效; 如每周服药一次,快灭活者即使服用对氨水杨酸或链霉素,疗效较慢灭活者差。,15,医学遗传学,三、琥珀酰胆碱敏感性,琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂,可使一般骨骼肌松弛,静注1mg/kg后可维持呼吸暂停4-5min,肌张力完全恢复约6-12min。 有极少数人(12000)在用药后呼吸停止1小时以上,如不及时抢救往往导致死亡。抢救时可输血、输入纯制的假胆碱酯酶以维持呼吸(用人工呼吸机一直维持至体内药物消除为止)。,16,医学遗传学,(Eu、Ea、Es、Ef ),17,医学遗传学,
6、敏感者伪胆碱酯酶活性活性降低(含量不降低)不能及时水解琥珀酰胆碱,使琥珀酰胆碱作用时间延长而中毒。 AR,控制伪胆碱酯酶的基因为E1和E2,有5种变异型,酶活性各有不同。,18,医学遗传学,四、G6PD缺乏症,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是一种与糖代谢、药物代谢异常有关的一种主要表现为溶血性贫血的先天性代谢病。 患者平时无症状,但在服用伯氨喹啉类药物或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。溶血有自限性,一般都能恢复,但偶尔引起致命后果。 主要分布在长江流域以南各省,尤以海南、广东、广西、云南、贵州和四川发生率高。,19,医学遗传学,在红细胞中,葡萄糖转变为葡萄糖-6-磷酸(G6P)
7、后,主要通过无氧酵解进行,还有10%通过戊糖旁路进行代谢。 G6PD是戊糖旁路中一个重要的酶,催化G6P脱下两个氢使NADP还原生成NADPH,后者主要用于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成还原型谷胱甘肽(GSH)。GSH有保护Hb、膜蛋白和酶中的巯基(-SH)免受氧化的作用。另外,GSH还可消除机体在氧化还原中所产生的H2O2的毒性作用。,20,医学遗传学,G6PD缺乏症患者由于G6PD的缺陷,使NADPH的生成减少,使GSSG增多,GSH减少。 GSSG与Hb链N端第93位的半胱氨酸残基上的巯基结合生成GSS-Hb(混合二硫化合物)。这样当患者进食蚕豆或伯氨喹啉类药物时,可使体内聚积大量的H
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