规范使用糖皮质激素.ppt
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1、规范使用糖皮质激素 大连开发区医院 宫国军,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 前言,天然的糖皮质激素:由肾上腺皮质合成,具有重要的生理作用:调解代谢、处理应激、抗炎等 糖皮质激素类药物:天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物 1948年,Hench等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来,糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。,肾上腺皮质的结构及分泌,束状带:糖皮质激素 / 氢化可的松,球状带:盐皮质激素/醛固酮,网状带:性激素,C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需;,皮质激素的基本结构为甾核, C3、C20的酮基及C4-5的双键是
2、保持生理功能所必需;,糖皮质激素的结构特点,糖皮质激素的C17上有-OH;C11上有=O或-OH;,糖皮质激素的C17上有-OH;C11上有=O或-OH;,盐皮质激素的结构特点,盐皮质激素的C17上无-OH;C11上无=O或有O与C18相联,盐皮质激素的C17上无-OH;C11上无=O或有O与C18相联;,肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切, C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需; 糖皮质激素的C17上有-OH;C11上有=O或-OH; 盐皮质激素的C17上无-OH;C11上无=O或有O与C18相联; C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减
3、弱; C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 药理学,口服吸收的速度与其脂溶性成正比,而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比。 天然GC的血浆半衰期较短,而人工合成代用品一般较长,但各药之间差别较大。 GC的分布在肝中最高,血浆中次之,再次是脑脊液、胸腹水,肾和脾中分布最少 。 GC主要在肝中代谢失活,形成易溶于水的结合物,大部分从尿中排出,只有很少从粪便中排泄。,糖皮质激素的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律,凌晨血浆浓度高,到傍晚时该水平只剩1/4 。,AP=Actived Pr
4、otein激活蛋白,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 作用机制,受体介导的基因转录调控作用,1. GC进入细胞内,与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。 2. 该复合物进入核内,通过直接和间接两种方式参与基因转录调节: 直接:与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件(gluco-corticoid reaction element, GRE) 间接:抑制NF-B 、AP-1等转录活性因子,抑制炎性基因的表达,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 作用机制,新的认识,(1)受体介导的非基因作用:GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外,还可能启动一系列胞内信号
5、转导过程。 (2)除了cGR以外,细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR,其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。 (3)细胞膜介导的生化效应:大剂量GC可溶解于细胞膜中,影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能,降低胞浆中Ca2+浓度,从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,总之,GC的作用应该是多途径、多位点、多步骤的。但是 细胞处于不同的病理生理环境时,各种机制之间存在着怎样的优先主次关系? 在诸多机制中哪些是与其药理作用相关,而某些与其副作用相关的? 如何选择合理的临床使用方案?冲击治疗的合理剂量到底是多少?,GC抗炎和免疫抑制作用的机制: 细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变 炎性细
6、胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡 分子水平上的认识: 经典的认识:受体介导的基因转录调控作用 新的认识,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 作用机制,糖皮质激素抗炎作用机制(1),抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集,防止炎性反应进一步发生 抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子(尤其是白细胞介素-1以及肿瘤坏死因子)的释放 诱导脂调素的产生;脂调素能够抑制磷脂酶A2产生、从而花生四烯酸的合成下降;在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少,糖皮质激素抗炎作用机制(2),糖皮质激素抑制环氧化酶2(COX-2)的产生 T细胞增殖以及白细胞介素合成和
7、分泌的下降 通过抑制B抑制因子基因的转录活性抑制粘附因子(ICAM-li)以及细胞因子(IL-1,TNF)的分泌,从而抑制核转录因子NF B的产生 干预Ap-1,NF-AT转录因子的活性 诱导淋巴细胞的调亡,糖皮质激素诱导抗炎作用,抑制炎症反应 减轻红肿热痛,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 药理学,口服,静脉注射,局部使用,吸收入血,游离,起生物活性作用,占10%,与血浆白蛋白结合,占15%,很快被肝脏代谢灭活,与皮质激素球蛋白高亲和性结合,占75%,规范使用糖皮质激素,糖皮质激素的作用机理 诱导抗炎作用 临床应用意义 糖皮质激素使用的方法 全身 局部(骨科、关节痛、皮肤科等
8、常常使用) 局部作用最大化,全身作用最小化,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 药理学(常用类型的比较),内分泌替代治疗: 原发或继发肾上腺皮质功能减退 抗炎和免疫抑制治疗: 风湿免疫病 变态反应性疾病和过敏性疾病 防止器官移植的排斥反应 严重感染或炎症 抗休克 血液病 眼病、皮肤疾病,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 系统红斑狼疮: 中小剂量(强的松 5-30mg/d):改善SLE的一般症状、关节 炎、浆膜炎、皮肤病变等 大剂量冲击(甲强龙500-1000mg/d,3-5d):多系统 严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液
9、系统异常。 局部使用:皮肤病损,关节腔注射 类风湿关节炎: 小剂量激素作为RA治疗的二线药物,强的松5-7.5mg即可获得 明显的抗炎效果,还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。 严重关节外受累时亦可冲击治疗。,糖皮质激素(glucocorticoid,GC) 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用: 特发性肌炎: 激素为治疗PM、DM的首选药物,应用越早,起效越快。 起始剂量为强的松1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。 系统性血管炎: 重症血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等,激素和免疫抑剂为治 疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。 风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎:激素具
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