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1、Chapter 12 Biochemistry in Liver,第十二章 肝的生物化学,肝是人体重要的器官,重约11.5kg,具有多种多样的代谢功能,它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。 同时,肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。,肝的组织结构和化学构成特征: 1. 具有肝动脉和门静脉双重血供; 2. 具有丰富的血窦; 3. 有两条输出通道; 4. 含有丰富的酶类。,Section 1 Function of Liver in Material Metabolism,第一节 肝在物质代谢中的作用,作用:维持血糖浓度恒定,保障全身各组织,尤其是大脑和红细胞的
2、能量供应。 调节血糖的方式主要是:肝糖原的合成与储存、肝糖原的分解与糖异生。,糖异生; 肝糖原的合成与分解; 糖酵解途径。,肝内进行的糖代谢途径:,一、肝在糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内的糖代谢,饱食状态 肝糖原合成; 过多糖则转化为脂肪,以VLDL形式输出。 空腹状态 肝糖原分解。 饥饿状态 以糖异生为主; 脂肪动员酮体生成 节省葡萄糖。,二、肝在脂类代谢中的作用,肝内进行的脂类代谢主要有: 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化; 酮体的生成; 胆固醇的合成与转变; 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL, HDL, apoC); 脂蛋白的降解 (LDL)。,作用:在脂类的消化、吸收、合成、分解
3、与运输均具有重要作用。,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收 分泌胆汁,其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂。 分解 脂肪酸的-氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解。 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT。,三、肝在蛋白质代谢中的作用,在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质(球蛋白除外) 清除血浆蛋白质(清蛋白除外) 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等(支链氨基酸除外)。 清除血氨及胺类,合成尿素。,肝合成蛋白质活跃,不仅合成自身细胞的结构蛋白质,还合成大部分血浆蛋白。 肝能合成除-球
4、蛋白外的所有血浆蛋白,如清蛋白、-球蛋白、-球蛋白等,在维持血浆胶体渗透压方面起着重要作用;肝功能受损时病人出现水肿或腹水。 肝还是清除血浆蛋白质(清蛋白除外)的重要器官。,(一)肝在血浆蛋白质代谢中的作用,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的素。 肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝功能受损时,和成尿素能力下降,导致高血氨,出现肝昏迷肝性脑病。,(二)肝在氨基酸代谢中的作用,肝的另一重要功能是解除氨毒。,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收。 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。 维生素的运输 视黄醇结合蛋
5、白的合成,Vit D结合蛋白的合成。 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3; 水溶性维生素辅酶的组成成分。,五、肝在激素代谢中的作用,激素主要在肝中转化,降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 激素灭活的主要方式是生物转化作用。,激素的灭活 (inactivation of hormone):,肝病严重时,激素灭活作用减弱,导致某些疾病出现。 如蜘蛛痣、肝掌以及水、钠潴留。,Section 2 Biotransformation Function of Liver,第二节 肝的生物转化作用,体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等,以及
6、由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料,也不能彻底氧化分解供能,故称为非营养物质。,一、生物转化作用的概念,生物转化作用(biotransformation)是指各种非营养物质在体内的代谢,并使之转变成为易于排泄的形式。,主要器官:肝、肺、肠、胃、皮肤。,转化对象:非营养物,二、生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化,使其生物学活性降低或丧失(灭活),或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性,从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用(detoxificati
7、on),生物转化的方式(反应类型): 1第一相反应 使作用物的某些基团转化或分解,理化性质改变,包括:氧化、还原和水解反应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 2第二相反应 与强极性物质的结合反应,使其水溶性增强,易于排出,包括结合反应。,三、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应:氧化、还原、水解反应 第二相反应:结合反应,有些物质经过第一相反应,使其某些基团转化或分解,理化性质改变,即可顺利排出体外。 有些物质即使经过第一相反应后,极性改变不大,必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应,才能最终排出。,氧化反应是最主要的第一相反应,由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系
8、或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。,二、生物转化中的化学反应,(一)氧化反应,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,结合反应是生物转化第二相反应,结合对象:,结合物:,1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应,葡糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),催化酶:,葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT),生物转化反应的特点,转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应,产生多种产物。 反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进
9、行多种不同反应。 解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后,其毒性可能减弱(解毒), 也可能增强(致毒),如3,4-苯并芘、黄曲霉等。,四、生物转化作用受许多因素的调节和影响,年龄对生物转化作用的影响很明显; 某些生物转化反应有明显的性别差异; 营养状况对生物转化作用亦产生影响; 疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用; 遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。,(一)年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响,第四节 胆色素的代谢与黄疸,Section 4 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素(pigment)是铁卟啉化合
10、物在体内分解代谢的主要产物,包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogens)和胆素(bins)等多种化合物。,正常情况下,铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色,故称胆色素。 体内的铁卟啉化合物有血红蛋白(Hb)、肌红蛋白(Mb)、过氧化物(氢)酶及细胞色素等。,一、胆红素的来源,胆色素主要来源于血红蛋白分解(80)。 Hb是红细胞(RBC)的主要成分,由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。血红素由Fe2+与原卟啉IX组成,故称为铁卟啉化合物。在单核吞噬细胞系统中,衰老的RBC被破坏,其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素
11、。,二、胆色素的代谢,血红素在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统的微粒体血红素加氧酶的作用下,释放出CO、Fe3+,并使两侧的吡哆环羟化生成胆绿素。胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶(辅酶为NADPH)的催化下,迅速被还原成胆红素。,(一)胆红素的生成,胆红素的生成,氨基酸,胆红素,胆绿素,血红素加氧酶,CO 、 Fe3+,胆绿素还原酶,胆红素的性质,由于分子内氢键形成,亲水性基团被屏蔽,故胆红素具有很强的亲脂疏水性,对大脑细胞有毒性作用。,胆红素的空间结构示意图,在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞,进入血液,主要与清蛋白结合成复合物并转运至肝。 这种结合作用既增加了胆红素在血浆中的溶解度,
12、又限制了胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。,(二)胆红素的转运,正常成人每100ml血浆能结合2025mg胆红素,而正常血浆的胆红素浓度只有0.11.0mg /100ml (1.717.0mol/L),故在正常情况下,不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。,某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合,而促使胆红素游离出来,增加其透入细胞的可能性。,未经肝细胞转化的胆红素,称为未结合胆红素或游离胆红素。 这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取,惟有肝细胞能摄取它。,(三)胆红素的转化,血液入肝后,胆红素先要从复合物中游离出来,被肝
13、细胞上特异的受体蛋白质摄取后,立即与胞浆中的载体蛋白(Y蛋白与Z蛋白)结合,并被运送至内质网,经酶促转化作用形成葡萄糖醛酸胆红素酯,又称结合胆红素。 此过程需要的UDPGA作为GA的供体,由葡萄糖醛酸基转移酶催化进行。,结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管,随胆汁排入肠道。,胆红素转化的意义: 胆红素经转化后,性质发生了改变,从极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强的水溶性化合物,从胆汁排入小肠。 解除了胆红素的毒性,结合胆红素对机体无毒性,它为胆红素经肝解毒而来。,两种胆红素理化性质的比较,胆红素排入肠道后,在肠道细菌的作用下,先脱掉GA,再被逐步还原成为胆素原(包括中胆素
14、原、粪胆素原和少量尿胆素原)。 粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触,可被氧化成粪胆素,成为粪便中的主要色素。,(四)胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,胆素,胆素原和胆素的生成过程,游离胆红素,在小肠下段生成的胆素原约有1020%可被肠粘膜重吸收,经门静脉入肝,其中大部分再由肝排入胆道,构成胆色素的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。 小部分进入体循环经肾随尿排出,即为尿胆素原。它们被进一步被氧化成尿胆素,成为尿液的主要有色成分。,胆色素的代谢过程,胆色素的代谢过程,在正常情况下,体内胆红素不断生成,又不断地经肝随胆汁排出,其生成和排出
15、处于动态平衡。 正常人血清中胆红素的总量极少,不超过1mg% (17.0mmol/L),其中未结合胆红素占80%,结合胆红素占20%。,三、血清胆红素与黄疸,凡能造成胆红素的生成过多,或使肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素,都可导致血中胆红素浓度增高,出现高胆红素血症。 胆红素是金黄色色素,在血浆中浓度过高,则能扩散入组织,致组织黄染,称为黄疸(jaundice)。,黄疸按病变发生的主要部位大致分为三型:,1溶血性黄疸 (hemolytic jaundice): 是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏过多,超过肝细胞的摄取转化和排泄能力,造成血清游离胆红素浓度过高所致。,3阻塞性黄疸 (obstructive jaundice): 是由于总胆管压力上升(胆道阻塞)引起胆汁排泄不畅,结合胆红素排出肠腔受阻而返回体循环所致。,2肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice): 是由于肝的疾病,导致肝细胞处理胆红素能力不足或下降所致。,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,
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