第28章-作用于血液及造血器官的药物.ppt
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1、第二十八章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis,药学院药理学教研室 牛秉轩 联系电话: 0373-3029101,凝血系统 纤溶系统 血栓 出血,教学目标,掌握抗凝血药物(肝素、低分子量肝素、香豆素类),促凝 血药(维生素K)的药理作用、作用机制、临床应用及不 良反应。 熟悉抗贫血药(铁剂、叶酸、维生素B12)的临床应用及影响铁吸收的因素。 了解抗血小板药(阿司匹林)、纤维蛋白溶解药(链激酶、尿激酶)的作用特点;血容量扩充剂(右旋糖酐)的作用特点和临床应用。,血管破损处,血小板激活,释放凝血物质,出现纤维蛋白网,
2、生理性止血过程,1.血管平滑肌收缩,2.血小板的黏附和聚集 短暂的止血,3.激活凝血系统,4.纤维蛋白形成 有效的止血,凝血只发生在受损血管局部 同时激活抗凝血系统,血液凝固(即血栓形成),血液凝固相关知识,血凝概念:是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。 凝血因子:指血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序,以罗马数字编号的有12种,即- 。常称作F- F 。,凝血因子的命名,附: PK 前激肽释放酶 Ka 激肽释放酶 PL或PF3 血小板磷脂 HMWK 高分子激肽原 、凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。 因子VI, 促凝血球蛋白:是活化后的第五因
3、子,已被取消。,凝血过程示意图,TF:组织因子 Ka:激肽释放酶 Pk:前激肽释放酶 HK:高分子激肽原,凝血过程,各种凝血因子相继激活 凝血酶原激活复合物形成 (a-Ca2+ - a -PL) 凝血酶原() 凝血酶(a ) 纤维蛋白原 纤维蛋白 引起血栓形成,第一节 抗凝血药及促凝血药,一、抗凝血药 肝素 (Heparin) 【来源与化学】 1. 为硫酸粘多糖,分子量大约为15000左右。 2. 具有强酸性,带有大量负电荷。,肝素 (Heparin) 【来源与化学】 3.因为最早是从肝脏中发现、提取的,故取名肝素。 4. 现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取,常用其钠盐即肝素钠。 5. 肝素
4、多存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。,【体内过程】 1.静脉给药,口服不吸收。 2. 单核巨噬细胞系统破坏,肾脏排出。 3. 抗凝活性半衰期与剂量有关。,药理作用,1.抗凝血作用 2.降血脂作用 3.抗炎作用 4.抗血管内膜增生作用,抗凝作用机制,肝素AT- 肝素- AT- 凝血酶(a) 肝素- AT- - 凝血酶复合物 发挥抗凝作用 解离 肝素 AT- - 凝血酶复合物 反复利用 被单核-巨噬细胞系统清除,AT- 的特性,1. AT-是含有赖氨酸残基蛋白酶抑制剂。 2. 使凝血因子(a、a、a、a、a)、 激肽释放酶(Ka)和纤溶酶活性降低起灭活凝血因子作用的。 3. 但正常情况下, A
5、T-的抗凝血作用很弱。 4. 肝素可明显增强抗凝血酶III的抗凝活性可使其抗凝血作用升高达千倍以上。,肝素使AT-抗凝活性增强机制,肝素与AT-结合 形成肝素- AT-复合物使 AT-构型发生改变 活性部位(精氨酸残基)充 分暴露 加速AT-(精氨酸)与凝血因子(丝氨 酸)通过肽键的结合 形成肝素- AT- - 凝血 酶复合物 并抑制这些凝血因子的活性 使 其灭活 起抗凝作用;,作用特点,1.口服无效,只能静脉给药。 2.肝素作用的靶点多可灭活多个凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽释放酶(Ka)和纤溶酶。 3.体内、外均有强大抗凝作用(肝素1u能使1ml血浆不凝)。 4.抗凝作用迅速(肝素i
6、v 10 min 起效),但维持时间短(大约 3-4 h)。,临床用途,1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成 和扩大,对已形成血栓无溶解作用。 2.体内、外抗凝:用于心血管手术、体 外循环、血液透析、心导管检查等。 3.DIC-早期的治疗:防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗引起的出血。,常见血栓栓塞性疾病,不良反应及用药注意事项,1.自发性出血: 预防和处理:(1)定期监测凝血时间;(2)停用肝素;(3)应用特效对抗解毒剂 鱼精蛋白。 2.血小板减少:产生肝素依赖性抗血小板抗体。 3.骨质疏松:可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。 4.过敏反应:很少见。,1mg鱼精蛋白可中和100U 肝素,禁忌症,
7、1.肝肾功能不全者禁用。 2.有出血倾向者(溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等) 3.孕妇使用引起:先兆流产、早产、死胎和畸胎。,低分子量肝素(LMWH),【常用制剂】 依诺肝素、替地肝素、弗希肝素 、洛吉肝素、洛莫肝素 【给药途径】 1. 静脉给药 2. 皮下注射,作用特点,1.由普通肝素直接分离或降解后分离所得。 2.选择性作用于a,通过加速a灭活发挥抗凝作用。 3.抗栓作用强,致出血作用弱。 抗a/抗a=1(肝素)、1.54.0(LMWH) 4.对血小板功能影响小。 5.半衰期长,生物利用度高。,肝素与低分子量肝素不同点,肝素通过AT-灭活凝血因子a、 a、 a 时,必须同时与AT-
8、和这些凝血因子 结合。 低分子量肝素灭活凝血因子a 时, 仅须与AT-结合。,香豆素类(coumarins),【常用药品】 双香豆素(败坏翘摇素) 华法林(苄丙酮香豆素) 新抗凝(醋硝香豆素),体内过程,1.吸收:口服吸收良好,生物利用度几乎100%。 2.分布:血浆蛋白结合率大于95%;不能透过血脑屏障,但能透过胎盘屏障。 3.代谢和排泄:肝脏代谢;肾脏排泄;血浆半衰期约40h。,作用机制,1.口服具有抗凝作用。 2.抗凝机制: 为竞争性VitK拮抗剂,阻断VitK环氧化物转变为氢醌形式。 在肝内抑制凝血因子-、前体和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化,使其处于无凝血活性的前体阶段,从而影响凝
9、血过程。,作用机制示意图,-羧化酶 、 a、a、a、a 氢醌型VitK VitK环氧化物 ()香豆素类 VitK 环氧化物还原酶,作用特点,1.口服易吸收,故称为口服抗凝药; 2.体内抗凝,体外不抗凝; 香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-(凝血酶原)、前体的羧化(活 化);这些过程是在肝脏内进行的。 3.抗凝作用缓慢、温和、持久; 4.华法林和新抗凝的抗凝作用较双香豆素强而快。,药物的相互作用,1. 使病人对香豆素类抗凝药敏感性增高或加强其作用的因素 保泰松、甲苯磺丁脲、水合氯醛、奎尼丁能使药物从血浆蛋白结合处置换出来,增加血药浓度。 第三代头孢菌素、广谱抗菌药物抑制肠道产生维生素K的细菌,维
10、生素K吸收减少,妨碍凝血因子合成。 甲状腺素能增加香豆素类与受体的亲和力。老年人、肝病患者和甲亢患者可增强其作用。 水杨酸盐、西咪替丁、甲硝唑等可抑制肝药酶诱导剂。 阿司匹林、消炎痛、羟苄青霉素能与其发生协同作用,增强其抗凝作用。,药物的相互作用,2. 能降低香豆素类抗凝作用的因素 消胆胺在肠道与华法林结合,降低华 法林的吸收和生物利用度。 巴比妥类、利福平、苯妥英、灰黄霉素等肝药酶诱导剂能使该类药物消除增加。 维生素K能增加凝血因子合成,降低该类药物作用。,临床应用,1.主要用于防治血栓栓塞性疾病:静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等。 2.一般与肝素同时-联合使用: 肝素起效快应急34 天停药
11、; 香豆素类作用缓慢而持久。,不良反应及用药注意事项,1.过量易引起自发性出血: (1)可用大量VitK对抗,但作用缓慢。 (2) 病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗(其内含有大量有活性的凝血因子)。 2.影响胎儿骨骼发育,肝素与香豆素类作用比较表,肝素 华法林(苄丙酮香豆素) Haparin warfarin 用法: 静脉 口服 靶点: AT- Vit K (抗凝血酶III) 凝血 a、a、a、 a、 (凝血酶原)、 因子 a、 Ka和纤溶酶 、 解救: 鱼精蛋白 VitK、新鲜血浆、全血 途径: 体内、外 体内 时间: 快 慢、持久,1.天然型维生素K,K1,K2,2.人工合成维生素K,K
12、3,K4,(脂溶性),(水溶性),口服吸收需要胆汁参与,口服吸收不需要胆汁 参与,二、促凝血药,甲萘醌(menadione),药理作用及机制,1.促凝血作用 2.镇痛作用:VitK3 因VitK3可微量脑室注射镇痛(纳洛酮阻断);可抑制胃肠道平滑肌收缩,故可用于胃肠痉挛等解痉止痛。,维生素K作用机制示意图,-羧化酶 、 a、a、a、a (凝血因子前体) (活性凝血因子) 氢醌型VitK VitK环氧化物 VitK 环氧化物还原酶,临床应用,1.用于VitK缺乏所致的出血(VitK吸收障碍、 VitK合成障碍) 2.用于低凝血酶原所致的出血 (1)长期大量应用维生素K拮抗剂(如双香豆素类,水杨酸
13、和敌鼠钠等抑制凝血酶原的活化、合成) (2)肝功能不良凝血酶原的合成能力疗效不佳或无效。,因胆汁不足而影响吸收如阻塞性黄疸和胆瘘病,人体主要VitK来源的肠道细菌缺乏或受抑制;如新生儿出血和长期服用广谱抗生素,不良反应, 维生素K1静注过快可致血管平滑肌扩张面红、出汗、胸闷甚至血压剧降,以肌注为宜。 K3、K4可致:(1)新生儿、早产儿溶血反应、核黄疸(新生儿红细胞膜脆性大易破裂);(2)高铁血红蛋白血症(K3、K4 还具有氧化作用)。 K3 、K4可诱发G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏者溶血反应(因为G6PD的作用是维持还原型谷光苷肽的水平,而还原型谷光苷肽是维持红细胞膜的完整性的)。
14、,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解药 常用药物:链激酶(streptokinase,SK) 尿激酶(urokinase, UK) 纤维蛋白溶解抑制药 (抗纤溶药) 常用药物: 氨甲苯酸(对羧基苄胺、PAMBA) 氨甲环酸 (AMCHA),一、纤维蛋白溶解药(溶栓药),【作用机制 】 间/直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶 常用于急性栓塞性疾病溶解新近形成的血栓故称为溶栓药;因对已经机化的血栓无效,故应及早使用。,链激酶,【作用特点 】 1.溶血性链球菌培养液提取 2.作用机制 - 间接激活纤溶酶原转变为纤溶酶 3.溶解新近形成的血栓(6h以内) 【临床用途 】 1.肺栓塞和深
15、部静脉栓塞。 2.用于心肌梗死和脑梗死的早期治疗。,作用机制,对羧基苄胺 (氨甲苯酸) 氨甲环酸,(-),不良反应,1.出血(有严重出血) 机制:纤溶酶的选择性差对、 等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用。 处理:静注对羧基苄胺(氨甲苯酸)、同时可补充新鲜血浆或全血。,不良反应,2.抗原性(首次加大剂量)和致热性。 SK(链激酶) 是从溶血性链球菌培养液提取,可引起抗原-抗体反应发热、过敏等。,禁忌症,1.活动性出血及有出血倾向者禁用(如:高血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期)。 2.(链激酶)SK可水解部分凝血因子,一般不与抗凝药合用。,尿激酶(urokinase, UK),【作用机制】
16、直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶,溶解血栓。 【临床应用】 1.用途同SK。 2.适用于对SK过敏或耐受者(因无抗原性)。 3.对脑部栓塞效果特别好。 4.价格昂贵。,SK和UK的异同点,【相同点】 1. 促进纤溶酶原激活为纤溶酶,使新形成血栓溶解。 2. 用于急性血栓栓塞性疾病;对形成已久并已经机化的血栓无效。 3. 主要不良反应为出血。 【不同点】 1. SK对纤溶酶原无直接作用;UK为直接作用。 2. SK有抗原性、致热性,UK无。,纤维蛋白溶解药的发展史,【第一代溶栓药 】 SK、 UK 共同缺点-选择性差。 【第二代溶栓药 】 阿尼普酶: 它与抗凝剂、抗血小板药物等联合作用治疗血栓是今后
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- 28 用于 血液 造血 器官 药物
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