遗传药理学与临床合理用药.ppt
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1、遗传药理学与临床合理用药(Pharmacogenetics),引言,据报道,苯妥英钠其血药浓度可相差25倍,t1/2相差10倍,去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍,t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素(生理、病理、环境),其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明,安替比林和双香豆素t1/2在同卵双生个体间相差无几,而在异卵双生个体间可相差几倍,且同一个体相隔16月重复测定其t1/2相差仅为1.58.5%。保泰松、苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。,100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1,药物血浆半衰期(小时
2、),同卵双生 异卵双生 双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较,双香豆素 安替比林,双香豆素 安替比林,一、遗传药理学(pharmacogenetics),1. 含义 研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。 2. 发展,2. 发展 很早人们就发现,某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血之类的特殊反应。 1956年,Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。 1960年,Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典研究。 1962年,Kalow发表了药物遗传学专著。 近20年来,遗传药理学发展
3、迅猛,表现在P450氧化代谢酶家族中一系列特异性氧化酶被纯化(CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19),并从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。,3. 研究内容 (1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响 (2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径,4. 研究方法 (1)人群调查研究 (2)双生子研究 (3)家谱研究 (4)细胞学研究 (5)分子水平研究,个体数目,代谢比值或药理效应,代谢比值或药理效应,个体数目,分布频率曲线图,单基因遗传变异 多基因遗传变异,二、遗传变异的基因控制,
4、有单基因遗传和多基因遗传之分,大多数药物反应方面的差异都是由单基因遗传变异所引起。 单基因遗传变异 多基因遗传变异 一个等位基因发生变异 多个非等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 不遵循 有显、隐性之分 无显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高2550% 有家族性, 同胞发生率110% 不易受环境因素影响 易受环境因素影响 不连续多峰曲线 正态分布,三、遗传因素对药物代谢影响,1. 异喹胍氧化代谢多态性 2. S-美芬妥英代谢多态性 3. 乙酰化代谢多态性 4. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5. 过氧化氢酶多态性,1. 异喹胍氧化代谢多态性 异喹胍(胍喹啶)每日剂量相差20倍,与其代谢
5、速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4-羟异喹胍,其羟化能力呈二态分布。 EM(extensive metabolizer):含CYP2D6多,MR12.6 PM(poor metabolizer):含CYP2D6少,MR12.6 PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉人1%,白种人510%。,由CYP2D6控制代谢的药物有: 受体阻断剂(普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔) 抗心律失常药(奎尼丁、普罗帕酮、美西律) 降压药(异喹胍、胍生) 止咳平喘药(可待因、右美沙芬) 三环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪) 抗精神病药(奋乃静、氟哌啶醇) CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系
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