郑大天然药化总论.ppt
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1、天然药物化学,Medicinal Chemistry of Natural Products 主讲:张雁冰 2009年2月25日,姓 名: 张雁冰 职 称: 教 授 学 位: 博 士 办公室: 药学院214房间 办公电话:67781912 手 机: 13592680213 邮 箱: Z,主要参考书目,吴立军天然药物化学(第5版) 人民卫生出版社,2007,徐任生等天然产物化学 科学出版社,2004,于德泉等分析化学手册(7) 化学工业出版社,1999,汪茂田等天然有机化合物提取 分离与结构鉴定化工出版社,2004,第一章 总论,绪论,生物合成途径,提取与分离方法,结构鉴定方法,天然产物 指在大
2、自然中的生物体内 存在的或代谢产生的有机物,一.天然药物化学定义,天然产物化学 是研究包括一切源自植物、 动物、昆虫、微生物的化学,天然药物化学 是运用现代科学理论与方法 研究天然药物中化学成分 (主要是活性成分)的一门学科,二.天然药物研究的发展史,1769年瑞典化学家舍勒从酒石分离出酒石酸。 苯甲酸 (1775)、乳酸(1785)、没食子酸(1786)等有机酸类物质。 明代李延的医学入门(1575)中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。 本草纲目卷39中记载了没食子酸制备过程。本草纲目卷34详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑的过程。欧洲直至18世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。,180
3、6年由法国化学家F泽尔蒂纳自鸦片中提取出吗啡碱。 大量显著的生理活性成分,如土根碱、奎宁、辛可宁、番木鳖碱、咖啡因、阿托品毛地黄强心苷、毒毛旋花苷、蟾蜍等。 1960年左右开始了对海洋天然产物的研究 20世纪80年代以来,由于分子生物技术的迅猛发展,为有效成分的提取和功能研究提供了新方法。,从发现到全合成 用了约150年,三.主要研究内容和意义,理化性质,主要化学,结构特点,理化性质,提取分离,结构鉴定,生物合成途径,结构修饰或合成,二次代谢产物,天然药化研究目的,创新药物研究 寻找新药或活性先导化合物,中药现代化研究 控制质量,降低原植物毒性 提高疗效,扩大天然药物的资源,功能性食品研究,探
4、索天然药物治病机理,相关的术语,有效成分 指单体化合物 能用分子式和结构式表示 具有一定的理化常数 具有药效,有效部位 指具有生物活性的混合物 如:总生物碱、总皂苷或总黄酮,有效部位群 含有两类或两类以上有效部位 的中药提取或分离部分,无效成分 与有效成分共存的其它成分 有效成分与无效成分是相对的,生物活性成分 经过不同程度药效试验或 生物活性试验(体内、体外) 证明对机体有一定生物活性,有效成分和无效成分的关系,二者的划分是相对的。 随着科学的发展和人们对客观世界认识的提高,一些过去被认为是无效成分的化合物,如某些多糖、多肽、蛋白质和油脂类成分等,现已发现它们具有新的生物活性或药效。 某些过
5、去被认为是有效成分的化合物,经研究证明是无效的。如麝香的抗炎有效成分,近年来的实验证实是多肽而不是麝香酮等。,标准提取物(standardized extracts),指采用现代科学技术对传统中药材 进行提取加工而得到的 一种具有相对明确药效的物质基础 以及严格质量标准的一种中药产品 可作为中药制剂、保健品 及化工产品的原料,相对明确的物质基础 可分为有效部位和有效成分 质量控制应用指纹图谱,特定的药理活性 反映原中药材的特定功效 一种中药材可有几种标准提取物 每种标准提取物有一最佳的组分构成比例 以体现不同的功效,严格的质量标准 植物基原、制备工艺、形状、 鉴别、检查、含量测定等项目,标准提
6、取物的特点,标准提取物的意义,具有一致性标准的中药提取物 使生产的各批提取物具有活性成分一致性,标志化合物是中药的特征成分同时作为标准提取物的标准,标志化合物在加工时不被破坏 有物种鉴别的功能,标志化合物不一定是活性化合物如银杏提取物的标志化合物是24的银杏黄酮醇,而银杏内酯和白果内酯是活性成分,相关课程,分析化学,波谱分析,其他学科,生药药植,无机化学,有机化学,四.天然药化研究现状及发展前景,中医中药在临床应用了几千年 其疗效经过了实践的检验 并成为世界文化的一朵奇葩,生产工艺比较落后 质量监控亟待改进 中医独特哲学思想西方人难以理解 成为中药国际化的严重障碍,新药研究与开发成为 当今十分
7、重要和紧迫的课题,天然药化的进展,合成研究 手性合成研究,样品消耗量大幅度降低,微量、水溶性 及不稳定成分研究,结构研究周期缩短,吗啡 C17H19NO3 从发现到全合成148年 (18041952),利血平 C33H40N2O9 发现到全合成4年 (19521956),西方第一个抗高血压药物 1952 年Muller等分离出 1956 年woodword 等全合成,沙海葵毒素 C129H223N3O54 (19741981),天然药化研究发展趋势,五.研究天然产物的一般方法和程序,按物质的种类,六.天然药物化学成分的分类,按物质的药效,按其代谢途径,按物质的结构,按物质的溶解性,按化合物酸碱
8、性,糖:多羟基醛和多羟基酮及其缩合产物 苷:糖或糖的衍生物与非糖物质通过苷键连接,葡萄糖 毛茛苷,糖和苷,苯丙素类,苯环和3个直链碳连在一起为单位构成的化合物,咖啡酸 香豆素 去甲二氢愈创木脂酸,醌类化合物,苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌衍生物 及其不同程度的还原产物。,辅酶Q10,大黄素,黄酮类,泛指两个具有酚羟基的苯环 通过中央三碳原子相互联结而成的一系列化合物,芦丁,萜类化合物,由甲戊二羟酸衍生、符合(C5H8)n通式的化合物 2C5 单萜(C10) ;4C5 二萜(C20);6C5 三萜(C30),穿心莲内酯,薄荷醇,齐敦果酸,甾体及其苷类,具有环戊烷并多氢菲结构的化合物及其苷,胆固醇,羟基毛
9、地黄毒苷,生物碱类,天然产物中含氮的有机化合物,麻黄碱,罂粟碱,一. 生物合成的内容和意义,生物合成是 研究次级代谢产物的生源途径 搞清楚从前体经各个中间体 直至形成最终产物的历程 进而用生物方法实现 一般化学方法难以完成的反应,生物合成的意义,二.植物代谢及其代谢产物,二.一次代谢及其代谢产物,一次代谢 维持植物机体生命活动 的代谢过程,一次代谢产物 保持生命特征所需生物高分子 糖类、蛋白质、脂质、核酸,一次代谢产物的作用 植物的营养物质 人类赖以生存的物质基础,植物体内的物质代谢与生物合成过程,(二) 二次代谢及其代谢产物,二次代谢 以代谢产物为原料(或前体) 经不同途径进一步合成的过程,
10、二次代谢产物 保证生物个性特征的发挥和 生命运动的进行 产生结构不同的化学物质,二次代谢产物的作用 维持植物的特性与特征 重要的药物资源 天然药化主要研究对象,二次代谢主要途径,二氧化碳. 水,莽草酸,予苯酸,芳香族氨基酸,多酮,香豆素. 木脂素,桂皮酸,多肽,生物碱,黄酮,酚,萘.蒽 醌,甾. 萜,甲戊二羟酸,单糖,多糖.苷,脂肪族氨基酸,乙酰辅酶A,丙酮酸,三.主要的生物合成途径,(一)基本结构单位,(二)主要的生物合成途径,合成脂肪酸类化合物,合成酚类化合物,合成萘、蒽醌类化合物,桔霉素 腐皮壳素 灰黄霉素,聚戊酮类 聚己酮类 聚庚酮类,聚辛酮类 聚壬酮类 聚癸酮类,大黄素 玉米赤霉素
11、奥佛尼红素,焦磷酸二甲烯丙酯,DMAPP,焦磷酸异戊烯酯,IPP,甲戊二羟酸,MVA,DAPP或IPP头尾相连 形成单萜、倍半萜或二萜,三萜由两个倍半萜尾-尾相接而成 再经氧化、还原、脱羧、环合或重排 形成种类繁多的萜类和甾类化合物,莽草酸途径 (shikimic acid pathway),合成芳香族的氨基酸,氨基酸途径 (anmino acid pathway),天然产物中生物碱类成分均由此途径生成。 一般是氨基酸脱羧成为胺类,再经过一系列化学反应(甲基化、氧化、还原、重排等)后转变成为生物碱。,合成生物碱类化合物,复合途径,醋酸-丙二酸-莽草酸途径,醋酸-丙二酸-甲戊二羟酸途径,氨基酸-
12、甲戊二羟酸途径,氨基酸-醋酸-丙二酸,氨基酸-莽草酸途径,大麻萜酚酸 大麻二酚酸,溶剂法 原理:相似者相溶 范围:所有化学成分,一.天然药物有效成分的提取,(一) 常用提取方法,水蒸气蒸馏法 原理:与水蒸气产生共沸物 范围:挥发油,升华法 原理:遇热挥发,遇冷凝固 范围:游离蒽醌等,压榨法 原理:机械挤压 范围:新鲜药材、种籽植物油,(二) 溶剂提取法,常用溶剂提取工艺,浸渍法 将原料用适当的溶剂 在常温或温热的条件下 浸泡出有效成分的一种方法,渗漉法 将原料粗粉装入渗漉筒内 加入溶剂浸没原料 漉液筒下放出,加入新溶剂,煎煮法 以水为溶剂 将原料加热煮沸,回流提取法 以乙醇等易挥发的溶剂 在回
13、流条件下提取有效成分,连续回流提取法 回流提取法的改进 常用索氏提取器完成,升华法 提取原料中具有升华性的成分,SLNS-快速渗漉提取浓缩机组工艺流程图,溶剂罐,渗漉机,滤液罐,旋蒸仪,浓缩罐,冷却器,真空泵,影响提取效果的因素,提取 温度,提取方法 及工艺,设备条件,溶剂用量 和浓度差,原料采集 及粉碎度,提取 时间,现代提取技术,超临界流体萃取技术,超声波提取技术,微波提取技术,组织破碎提取技术,酶提取技术,仿生提取技术,超临界流体萃取 (supercritical fluid extraction, SFE),超临界流体萃取是一种以超临界流体(SCF)代替常规有机溶剂对中草药有效成分进行
14、萃取和分离的新技术。 一般常用超临界CO2萃取法(SFE-CO2)较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取。 极性大、分子量太大的物质如苷类、多糖类,要加夹带剂。,夹带剂(entrainer),亚临界组分 挥发度介于超临界流体与被萃取溶质之间 以液体形式或相对小量加入超临界流体中,作用 改善或维持选择性;提高难挥发溶质的溶解度,具有较好溶解性的溶剂是好的夹带剂 甲醇、乙醇、丙酮、乙腈,加入 夹带剂 可提取 极性成分,条件易控 调节T、P 可选择性 萃取、分离,速度快 收率高 工艺简单 操作方便 温度低,萃取介质 无残留 无污染 成本低,超临界流体萃取特点,超临界流体萃取局限性,SFECO2工艺流程
15、简图,超声波提取技术 (ultrasonic wave extraction),应用超声波强化提取植物的有效成分,是一种物理破碎过程。 是利用超声波增大物质分子运动频率和速度,增加溶剂穿透力,提高药物溶出速度和溶出次数,缩短提取时间的浸取方法。 优点:室温提取,有效成分不易破坏,安全、收率高。 缺点:投资大,规模小。,微波提取技术 (microwawe extraction,MVE),微波提取是利用微波能来提高萃取率的一种新技术。 优点:设备简单、适用范围广、萃取效率高、节省时间、节省试剂、污染小等。 缺点:规模小,成分易变化。,组织破碎提取技术,酶法提取技术(enzyme extractio
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