酒精依赖病因学.ppt
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1、酒精依赖发病原因,杭州第七人民医院 余正和,酒精依赖概述 酒精依赖诊断 饮酒危害 血液酒精浓度(BAC) 适度饮酒 酒精依赖分子机制 研究策略 乙醇代谢酶系与酒精依赖 神经递质与酒精依赖 毒瘾基因通路 miRNA与酒精依赖 饮酒行为GWAS研究 酒精依赖治疗与预防,酒精:古老的麻醉剂,埃及( el-Guebaly N, 1981, Int J Addict., 16:1207-21 ) 大麦酿制的啤酒可能源于埃及(公元前4200年) 中国 (McGovern et al., 2004, PNAS, 101:17593-17598 ) 公元前7000年,水稻、蜂蜜和水果混合发酵而成的饮料(河南省
2、贾湖的新石器时代村落) 公元前2000年,谷类饮料(商和西周),酒精中毒(alcoholism ) :饮酒(乙醇)过多,引起中枢神经系统由兴奋转为抑制的状态 急性酒精中毒(acute alcoholism):短时间内大量饮酒引起 酒精依赖(alcohol dependence)为了获得饮酒后的快感,渴望饮酒,产生心理依赖,一、酒精依赖概述,(一)酒精依赖的诊断: DSM-IV,酒精戒断,A曾大量长期饮酒,现停止(或减少)饮酒。 B在A之后几小时或几天出现下列2项以上: (1)自主神经系功能亢进(例如,出汗或心率超过100次分); (2)手部震颤加重; (3)失眠; (4)恶心或呕吐; (5)一
3、过性的视、触、或听幻觉、或错觉; (6)精神运动性激越; (7)焦虑; (8)癫痫大发作。 C由于B的症状产生了在临床上明显的痛苦烦恼或在社交、职业、或其他重要功能方面的功能缺损。 D这些症状并非由于一般躯体情况所致,也不可能归于其他精神障碍。,(二)饮酒危害,世界健康报告 2002: http:/www.who.int/whr/2002/en/whr2002_annex14_16.pdf,烟草 高血压 酒精 胆固醇 超重 水果和蔬菜的摄入不足 缺乏体育锻炼 毒品 不安全性行为 铁摄入不足,发达国家排名前十的疾病危险因素中,酒精引起疾病负担,饮酒危害,急性毒害作用: 乙醇可迅速通过血脑屏障和细
4、胞膜,作用于膜上的某些酶而影响脑细胞功能。 乙醇干扰-氨基丁酸对脑的抑制作用,产生兴奋症状(小剂量饮酒,出现兴奋作用)。 毒害小脑功能,引起共济失调;作用于网状结构,引起昏睡和昏迷(大剂量饮酒) 。 极高浓度的乙醇抑制延髓呼吸和循环中枢,引起呼吸循环功能障碍。 代谢毒害作用 增加肝脏负担,代谢产生大量还原型辅酶A,导致乳酸增高、酮体增高形成代谢性酸中毒;糖异生受阻引起低血糖。 营养缺乏 高热量而无营养成分,长期大量饮酒进食较少,胃炎和胃蠕动减弱,食欲差。 如果缺乏维生素B1,引起Wernicke-Korsakoff综合征(即时记忆障碍),周围神经麻痹。 叶酸缺乏造成巨幼红细胞贫血。 毒性刺激作
5、用 乙醇对黏膜和腺体有刺激作用,引起食道炎、胃炎、胃出血、胰腺炎等; 对肝的毒性可造成肝细胞坏死、酒精性肝炎、肝功能异常、脂肪肝等。 对心脏毒性作用造成酒精性心肌病。 对生殖系统损害造成胎儿畸形、发育迟缓、智力低下。 癌症风险,特别是肝脏、食管、咽和喉头等部位的癌症。 引起肝硬化(liver cirrhosis)、免疫系统疾病、脑损害。 社会危害: 造成家庭矛盾;社会犯罪增多;交通事故增加;影响正常工作。,血液乙醇浓度与中毒程度,兴奋期: 11mmol/L(50mg/dl)头痛、欣快、兴奋。 16mmol/L(75mg/dl)健谈、情绪不稳定、自负、有粗鲁和攻击行为,或沉没、孤僻。 22mmo
6、l/L(100mg/dl)驾车易发生车祸。 共济失调期: 33mmol/L(150mg/dl) 运动不协调、步态不稳、言语含糊、眼球震颤、视力模糊复视。 43mmol/L(200mg/dl)恶心、呕吐。 昏迷期 54mmol/L(250mg/dl)昏迷、昏睡、瞳孔散大、体温降低 87mmol/L(400mg/dl)深昏迷、心率快或慢、血压下降、呼吸慢而不规则、呼吸道阻塞 死亡 一般人酒精致死量为5-8g/kg 酒后驾车:= 20mg/dl 1杯啤酒? 醉酒驾车:=80mg/dl 2瓶啤酒?,适量饮酒,适量饮红葡萄酒、黄酒或绍兴酒有益,但不能酗酒 适量饮酒:每日不超过15毫升酒精量 d=0.78
7、9g/cm3 啤酒4%,限15/4%=375毫升; 红酒12%, 限 125毫升; 低度白酒35%,限 43毫升; 高度白酒60%,限 25毫升。,二、酒精依赖的分子机制,酒精依赖: 一种常见的复杂疾病,基因:60% 相加,酒精特异性的和非特异性的,环境:40% 共享的和非共享的,C57BL/6,DBA/2J,Alcohol Preferring and Abstaining Mice,Crabbe (2005),High Alcohol Preference,Low Alcohol Preference,(一)研究策略:基因组连锁扫描,Whole genome scan linkage: o
8、n Chr 4, 11 (Long 1998 Am J Med Genet 81:216) on Chr 1, 2, 4, 7 (Reich 1998 Am J Med Genet 81:207) Confirmation (Foroud 2000, Alcohol Clin Exp Res 24:933) on Chr 1, 4 (Peterson 1999, Genet Epidemiology 17:S295) on Chr 10, 11, 12 to a low-level response to alcohol (Wilhelmsen 2003, Alcohol Clin Exp R
9、es 27:1041),Foroud et al. (2000),研究策略:基因组关联研究(GWAS),Genotyping with 500K SNP Affymetrix Chip http:/ 肝细胞内乙醇和乙醛的代谢,2.代谢酶系基因多态性,Prevalence of ALDH2 Genotype in the General Population and Alcoholics,Higuchi et al. (1994),ALDH2*2 对酒依赖形成的保护作用 ADH2 * 2对酒依赖形成的保护作用,(三)神经递质系统与酒精依赖,1. 酒依赖与多巴胺系统,多巴胺能神经细胞主要定位于中脑
10、腹侧被盖区,纤维主要投射至纹状体。其中长纤维投射系统中的“愉快中枢”,是奖赏强化系统的主要部分。,Dopamine,酪氨酸羟化酶 TH 芳香族氨基酸脱羧酶AADC 儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 单胺氧化酶 MAO 3,4-双羟苯乙酸 DOPAC 高香草酸 HVA,乙醇对多巴胺系统有明显的兴奋作用。给予多巴胺受体激动剂,可以导致动物伏隔核和黑质多巴胺水平下降,自发饮酒行为减少;给予多巴胺受体拮抗剂,可导致边缘系统及皮层多巴胺水平上升和自发饮酒行为增加。 TH基因: T-229A; Val468Met; Val81Met;(TCAT)n多态性。 没有发现关联。 MAO基因:MAOA基因启动子30
11、bp-VNTR 35 repeats, 3次重复的酶活性降低,反社会人格伴酒中毒者明显频率高。 COMT基因: COMT 基因第4外显子存在一个GA点突变, Val Met (108,158)Val-COMT酶活性高。Val/Val基因型的酶活性高, Val/Met中, 而Met/Met 低。 酒精成瘾患者A等位基因频率明显高于对照组, 低活性的易患酒精依赖。 中国汉族低活性的突变型纯合子A/A只占5%, 杂合子G/A占43%,高活性的基因型频率明显高于西方人种。,GABA基因:-氨基丁酸递质系统是中枢神经系统的主要抑制性神经递质。乙醇能激活该受体,产生焦虑作用和大脑功能障碍。氨基丁酸受体基因
12、单核苷酸多态性:受体蛋白质有一个单氨基酸变异形态,大大削弱神经系统对酒精的耐受力(一小杯酒可快速进入酒醉状态)。 DRD1: EcoRI多态性,不影响遗传易感性 DRD2:DRD2 TaqI A等位基因的不同与酒依赖的形成有关。 DRD2 - A2 = typical D2 binding DRD2 - A1 = D2 receptor density, binding unknown mechanism DRD3:目前认为缺乏多巴胺3 受体基因(DRD3) 会使酒依赖的躯体依赖加重。野生型鼠和D3 剔除型鼠做对照研究,都使用酒精含量为7 %的食物,结果发现D3 剔除型鼠出现了更为严重的戒断反
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