顽固性癌痛与阿片药物治疗1.ppt
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1、阿片受体及顽固性癌痛的治疗,倪家骧 首都医科大学宣武医院疼痛诊疗中心 首都医科大学疼痛生物医学研究所,阿片药物作用的机制,受体激动剂 与受体结合刺激受体达到最大作用 完全激动剂的内在活度为为 1,如吗啡 受体拮抗剂 与受体结合不对受体产生刺激作用的药物,如纳洛酮。 纯拮抗剂的内在活度被定义为零。,部分激动剂,与受体结合时对受体刺激低于最大水平 如丁丙诺啡(部分受体激动剂) 部分激动剂的内在活度位于0 - 1,混合激动拮抗剂,对有的亚型有激动作用和对另外的亚型有拮抗作用, 如喷他佐辛 激动部分受体 受体激动剂 受体弱拮抗,根据受体亲和力阿片药分类,激动剂 吗啡 部分激动剂 丁丙诺啡 激动拮抗混合
2、剂 喷他佐辛 拮抗剂 纳络酮,阿片的止痛作用,通过、和受体介导 高特异性阿片激动剂和拮抗剂的研发 比起和受体,受体的活化能在更广阔的范围内抑制痛觉强度,阿片受体,位于脑干、大脑皮质下区域和脊髓 呼吸抑制和胃肠运动减少与受体有关 选择性受体拮抗剂封闭受体,可阻滞吗啡止痛作用24小时以上。 受体封闭后也可降低许多不同的阿片药和阿片肽的止痛作用。,阿片1受体激动后效应,脊髓以上止痛 围止痛:周围神经和关节 催乳激素释放 自由进食和去人工喂养 脑内乙酰胆碱转化 僵直症,2受体被激动后效应,呼吸抑制 生长激素释放 脑内多巴胺转化 胃肠自主运动 进食,受体,脑啡肽 脊髓止痛 脑内多巴胺转化 小鼠输精管生物
3、测定 生长激素释放(?) 进食,受体,脊髓止痛 抑制抗利尿激素释放 镇静作用 进食,阿片类止痛剂的受体选择性,药物 吗啡 A a a 丁丙诺啡 pA Ant A 布托啡诺 pA A Ant 芬太尼 A a a 美沙酮 A x A 氧吗啡酮 A a a 喷他佐辛 pA A ant 哌啶替淀 a 纳布啡 Ant pA ant 纳络酮 Ant Ant Ant A强激动剂;a弱激动剂;Ant强拮抗剂; ant弱拮抗剂;pA部分激动剂;x可忽略活性,阿片药物的止痛作用,几乎全部源于激动剂使1受体的活化 刺激1也可引起催乳激素释放,降温 2受体也介导许多吗啡戒断特征 1选择激动剂的发展将带来临床效益,2受
4、体的活化,呼吸抑制 胃肠淤积 尿潴留 心动过缓 瞳孔缩小 欣快感 躯体依赖性,阿片受体,有止痛作用,介导脊髓止痛。 脑啡肽和强啡肽均与这些受体结合 脑啡肽更具有选择力。 受体也分散地处于大脑皮质 与受体起协同作用 相关的最常见不良反应是呼吸抑制,阿片药物的未来,镇痛作用主要与1受体激动有关。 对1受体激动强度尚无药物超过吗啡。 研发镇痛效果超过吗啡的药物是长期工作。 副作用主要与2受体激动有关, 选择性2受体拮抗剂有前途,顽固性癌性疼痛的原因,肿瘤压迫神经 肿瘤浸润神经、血管、肠管 癌骨转移 癌浸润到胸膜、腹膜或骨膜 手术和放疗损伤神经 肿瘤致使消化道梗阻,顽固性癌痛的分类,癌性内脏痛 神经病
5、理性痛 神经压迫性痛 灼痛综合征 交感神经持续性痛,顽固性癌痛的药物治疗,立即应用阿片类药物 以吗啡为首选 目前的阿片药的镇痛效能尚无超过吗啡者 各种阿片药的均通过激动实现镇痛 各种阿片药的副反应无本质区别,神经病理性癌痛,任何部位的肿瘤引起的中枢或外周神经系统损伤,以自发性疼痛(spontaneous pain)、痛觉过敏(hyperagesia)及痛觉超敏(allodynia)为主要特征的疼痛综合征,称为神经病理性疼痛或神经源性疼痛(neuropathic pain或neurogenic pain)。,神经病理性疼痛,自发性疼痛:自发性、随机性和持久性的烧灼痛、绞痛、抽痛等异常感觉。 痛觉
6、过敏:异常增强和延长的疼痛。 在低强度刺激产生强烈疼痛,痛阈值降低。 病灶去除或损伤痊愈后,疼痛仍存在。 痛觉超敏:非伤害性刺激引起的疼痛,如触摸发生疼痛,也称为痛觉倒错。,神经病理性疼痛,是一种慢性疼痛性疾病 在人类很常见 发病机制尚不完全清楚 临床上治疗较困难 慢性癌痛研究中的一个热点,神经病理性癌痛,由肿瘤引起 与肿瘤相关 神经丛病 疱疹后神经痛 浸润神经根 脊髓受压 由肿瘤治疗引起 由并发症引起 手术后切口痛 糖尿病性神经病 幻肢痛 卒中后疼痛 长春碱性神经病 铂所致神经病 放疗引起的神经丛病,神经病理性痛,治疗方法 治疗反应 局麻药 65 % 完全缓解 24 % 部分缓解 经皮脊髓前
7、外 50 轻度改善 侧柱切断术 丘脑手术 32 有改善 肋间神经切断术 25 有改善 脊髓横切 0 % 改善,神经压迫性痛,椎骨转移性病变的结果 病变转变为不可逆神经损伤 按神经皮区分布症状和体征 早期改变是功能性、可逆的 对阿片类药物比神经病理性痛更敏感 糖皮质激素为辅助镇痛药,交感神经持续性痛,交感神经损伤后的后遗症状 交感神经持续性痛的基本特点: 烧灼样疼痛 感觉障碍 交感神经阻滞后疼痛缓解、感觉碍障逆转,交感神经持续性痛,肿瘤交感神经持续性痛在下肢更常见 典型病例可伴有主动脉旁淋巴结肿大 常与颈部或直肠肿瘤有关 寒冷可加重疼痛 可能有肌肉疲劳和无力,神经病理性痛和交感神经持续性痛,神经
8、损伤性痛 交感持续性痛 病因 神经受到破坏 神经受刺激 分布 皮区分布(周围神经) 血管性分布 伴随症状 刺痛 常见 不常见 痛觉倒错 十 十 痛觉过度 十 十 深压 舒适 关节压痛(常见),神经病理性痛和交感神经持续性痛,神经病理性痛 交感持续性痛 伴随症状 针刺反应 消失(常见) 消失(常见) 肌肉萎缩 十 十 肌肉疲劳 十 营养改变 晚出现 早出现 肢体温度 正常凉 经常冰凉。 三环类药物 缓解很好 很少或不缓解 交感神经阻滞 无效 部分或完全缓解,神经病理性疼痛,是神经系统的一种疾病状态 包括 中枢敏感化 外周敏感化引起 是顽固性癌痛的主要原因,神经病理性疼痛发病机制,1、神经源性疼痛
9、的异位放电。 2、损伤局部形成神经纤维瘤。 3、Na通道上调,神经细胞兴奋性提高。 4、甲基门冬氨酸(NMDA)受体上调,Ca2大量进入细胞,激活NO合成等产生过氧化物,促进神经细胞凋亡,加重神经损伤(蛋白激酶C依赖性)。 目前研究集中外周机制和中枢机制。,外周敏感化,各种原因的神经损伤引起异位冲动 异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节细胞膜Na通道的密度增高 被损伤的神经纤维自发放电, 这些自发的异位冲动不断地传入脊髓, 可引起和维持中枢敏感化。,外周敏感化,河豚毒(TTX)敏感Na通道:介导神经冲动在神经纤维上的传导; 河豚毒不敏感Na通道:与感受器电位的产生有关。 小剂量的利多卡因可选择
10、性地阻断河豚毒不敏感的Na通道,抑制异位冲动的产生,从而发挥镇痛作用。 大剂量的利多卡因对二者都有阻断作用。,背根神经节可塑性病理改变,1、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。 2、C和A沉寂纤维活化。 3、A神经与C和A神经形成异常突触联系,参与疼痛传递。 4、交感神经与A神经形成篮状结构,参与疼痛传递。 5、上位中枢痛觉传导通路的再建。,交感神经在神经病理性疼痛中的作用,神经瘤内含有传导痛觉的(A和C)纤维和交感神经的节后纤维; 神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝, 在背根神经节神经元周围形成篮状结构 内含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。 交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉
11、传入神经元。 这些发现可以解释为什么神经损伤后,交感神经兴奋引起或加重疼痛。,感神经对损伤感觉神经元的兴奋作用,外周神经损伤后,交感神经向背根节内发芽,围绕背根节的细胞体特别是大细胞形成篮状结构。 电镜发现,交感神经末梢和背根节神经元之间形成直接或间接的对合,形似突触。 同样在神经损伤处,交感神经纤维数目明显增加。 交感神经向背根节和损伤的神经内长芽。 交感神经对损伤神经细胞和临近正常神经细胞的这种异位支配,使交感神经参与神经源性痛的形成。,对感觉神经元异位支配,外周神经损伤后,交感神经对感觉神经元的异位支配,使感觉神经元,特别是受损神经元的兴奋性增加,从而使传到脊髓背角的异位冲动增加。 几种
12、不同的神经源性痛大鼠模型的研究证明,全身或局部应用酚妥拉明,能阻断自发或去甲肾上腺素诱发的放电,同时抑制痛觉过敏。,在病理性疼痛中的免疫机制,当神经损伤后, 可暴露出神经纤维上的P0和P2蛋白,形成相应抗体,使神经纤维受到攻击; 补体攻击神经纤维; T淋巴细胞侵入神经干并被激活,产生多种细胞因子,如白细胞介素II、肿瘤坏死因子等。细胞因子又刺激施万细胞(Schwann cell)和巨噬细胞产生炎症前细胞因子和活性氧簇,最终引起神经纤维脱髓鞘,纤维溃变,导致神经病理性疼痛。,中枢敏感化,1883年Sturge提出切断神经前,最好先局部麻醉,以免切断神经引起的冲动传入中枢。 1983年Woolf用
13、动物试验证实,组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高,这一现象被称之为中枢敏感化(central sensitization)。,中枢敏感化,初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性变化是中枢敏感化的主要原因 C纤维诱发电位的长时程增强(LTP)是一种“痛记忆”。 该记忆是中枢敏感化和痛觉过敏的神经基础。,疼痛的记忆和痛觉致敏,谷氨酸是脊髓背角化学性突触传递的主要递质,谷氨酸受体有亲离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。 亲离子型谷氨酸受体分为AMPA和NMDA受体。 谷氨酸作用于AMPA受体引起Na通道的开放,导致Na内流,介导兴奋性突触传递。NMD
14、A受体不参与正常的突触传递,NMDA受体通道开放引起Ca2内流,突触后神经元内Ca2升高。 在海马有两种LTP,一种是NMDA受体依赖性的,另一种非NMDA受体依赖性的。 阻断NMDA受体可防止LTP的产生。,背角神经元的敏化,改变突触前的刺激方式,可增强突触的效应,即相应地产生长时程增强效应(LTP)。 在脊髓背角也能诱发出长时程增强效应,突触后Ca2+浓度和蛋白激酶活性的变化在LTP的发生过程中起着关键性作用。 外周神经损伤后,脊髓背角在外周异位冲动的兴奋下,发生长时程增强效应,引起脊髓背角神经元的敏化。,脊髓背角神经元敏化表现,对伤害性刺激的反应增强:痛觉过敏 反应阈值降低,属于低的正常
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