第八章肿瘤遗传学.ppt
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1、第八章 肿瘤遗传学,内容提要,染色体异常与肿瘤:异常种类及标记染色体 癌基因:分类与激活 抑癌基因: 肿瘤发生的遗传学说:单克隆、二次突变与多步骤损伤学说 临床遗传性肿瘤:,第一节 癌家族综合征,癌症的遗传性,最早是从癌症的家族聚集现象发现的,如胃癌家族、肝癌家族、最典型的例子还要算G家族。,第二节 染色体异常与肿瘤 肿瘤的细胞遗传学 一、肿瘤染色体理论的提出 1912年,Boveri:海胆幼胚细胞不均等分裂 染色体分配不平衡 失去正常生长特性 肿瘤染色体理论:来源于正常细胞,异常染色体缺陷细胞,恶化原因染色体畸变 二、肿瘤的染色体异常,单克隆起源 多克隆性细胞,干系(stem line):占
2、主导数目的克隆细胞系。 众数(modal number):干系肿瘤细胞的染色体数目。 旁系(side line):干系以外占非主导数目的克隆细胞系。,1、肿瘤的染色体数目异常 非整倍体,亚二倍体 超二倍体 亚三倍体 3n 69 亚四倍体 4n 92,食管癌染色体异常,肺癌染色体异常,2、肿瘤的染色体结构异常 易位、缺失、重复、倒位、 环状染色体和双着丝粒染色体。 非特异性标记染色体不具代表性 标记染色体(marker chromosome) 特异性标记染色体具代表性,三、Ph染色体(Philadelphia chromosome)的发现 1960年,Nowell,慢性粒细胞白血病(CML),
3、Ph染色体(费城1号染色体) 9号 (9q),首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系,为Boveri的肿瘤染色体理论提供了实验证据,Ph染色体有重要的临床意义: Ph染色体对慢性粒细胞白血病有较强的特异性,大约95的慢性粒细胞白血病患者Ph染色体为阳性。 Ph染色体有早期诊断价值,它可见于慢性粒细胞白血病早期患者的骨髓细胞中,且可以先于临床症状出现。 可作为判定治疗效果的一种指标。化学治疗后Ph染色体可减少、消失,因此可用于判断疗效。 特异性标记染色体还有Burkitt淋巴瘤的14q染色体等。,Burkitt淋巴瘤(BL),t(8;14)(q24;q32),四、肿瘤中其他特异性标记染色
4、体改 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有,即同一染色体可出现在不同肿瘤中,或不同的染色体异常可见于同一肿瘤中,像这样只见于少数肿瘤细胞中,对于整个肿瘤来说不具代表性的染色体称为非特异性标记染色体。,肿瘤中其他特异性标记染色体改变 病名 染色体异常 Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤) t(8;14)(q24;q32) 脑膜瘤 del(22)(q12),-22 视网膜母细胞瘤 del(13)(q14) 慢性粒细胞白血病急性变 8 ,17q 急性白血病 -7 , 9 Wilms瘤 del(11)(p13 p14) 结肠息肉 8 , 14 小细胞肺癌 del(3)(p14 p23) 肺腺癌、肺
5、鳞癌 del(6)(q23 qter) 黑色素瘤 7 , 22 鼻咽癌 t(1;3)(q41;p11) 乳腺癌 1号染色体长臂的易位,NF2,RB,WT1,癌基因(oncogene):是指能引起细胞恶性转化的基因。,第三节 癌 基 因,1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) 1963, Dulbecco,癌基因假说:病毒可使正常细胞恶变为癌细胞,1970, Baltimore & Temin, RNA病毒的逆转录酶: 反向转录, 交换或重组宿主DNA,1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc):RSV温度敏感突变体,
6、基因组内存在src病毒癌基因。,1971, Dresberg, v-src in RSV:野生型和突变型(src缺失,无致癌性),src非必需,从何而来?,一、癌基因的发现及识别,野生型 能够扩增,完整的逆转录病毒基因组 插入宿主细胞控制增殖部位 肿瘤(很少) 逆转录病毒 (两种形式) 缺陷型 不能自我扩增,编码蛋白 强诱导剂,感染、 整合,杂交,激活增殖、延长生命、解除限制,肿瘤,癌 基 因,1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC),用v-src探针做Southern杂交,src基因为原癌基因 pro-oncogene, POG,癌 基 因
7、,癌基因是正常细胞中的一些基因,是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常,就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,癌基因(oncogene):是指能引起细胞恶性转化的基因。,原癌基因(proto oncogene),病毒癌基因克隆 人类染色体,原位 杂交,同源原癌基因位点 白血病易位断裂点 一致,V-abl ABL,9q34.1 CML,发现人类癌基因的方法 正常细胞: 贴壁依赖性(anchorage dependency)单层后停止生长 肿瘤细胞: 转化(transformation)上层继续生长,细胞恶性转化。,导入、 整合,第一轮,
8、分离,肿瘤 DNA,转化小 鼠细胞,肿瘤 DNA,导入、 整合,转化小 鼠细胞,第二轮,转化小 鼠细胞,重复 45次,分离、 导入、 整合,提取DNA 建立文库,克隆,人癌基因 DNA序列,二、癌基因的分类及激活机制,点突变:单个碱基的改变 使基因激活表达出现功能变异 基因扩增(gene amplification):95%肿瘤 复制使拷贝数增加,癌蛋白过表达。 成神经细胞瘤 HSR,DMs 。,激活机制,Point mutations identified in human tumors,Oncogen amplification in human tumors,神经母细胞瘤N-myc基因的
9、扩增 均质染色区(homogeneous 双微体 staining region,HSR) (double minutes,DMS),染色体重排(染色体易位): 有些癌基因从其染色体的正常位置转移到另一染色体的某个位置,由于调控环境发生变化,导致从相对静止状态变成激活状态,使原癌基因表达产物显著增加而导致肿瘤的发生。 1、原癌基因的转录激活: 易位插入到一个强大的启动子、增强子、转录调控元件附近。 Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤) t(8;14)(q24;q32) 8q24 C-myc ,编码DNA结合蛋白; 14q32IgH (免疫球蛋白重链),人c-myc基因定位于8q24,可易
10、位到IgH(定位于14q32)、lg (定位于2p12)、Ig(定位于22q11)基因的高活性转录区,从而组成一个c-myc基因的高转录活性的重排基因,启动c-myc转录,使c-myc基因表达增强,促进细胞恶变,最终导致肿瘤的发生。,t(8;14)(q24;q32) 8q24 C-myc ,编码DNA结合蛋白 14q32IgH (免疫球蛋白重链),Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤),2、融合基因的产生(fusion gene) 慢性粒细胞白血病 t(9;22)(q34;q11) 9q34 abl (原癌基因),编码酪氨酸激酶 22q11 bcr (break point cluster
11、 region),染色体易位使二者形成bcr-abl融合基因,表达增高,蛋白质产物也由p145变成p210,其酪氨酸蛋白激酶活性大为增加,导致慢性粒细胞白血病的发生。,Chromosomal translocations commonly occurring in human tumors,第四节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因、抗癌基因(anti-oncogene) 隐性癌基因(recessive oncogene) 正常细胞中抑制肿瘤发生的基因 细胞杂交证明逆转肿瘤细胞表型,-11,11,-11 11,抑制细胞 恶性表达,-1、 -11,
12、1、 11,-1、-11 1、 11,86年首次发现肿瘤抑制基因RB,共十几种,抑癌基因与调控细胞分裂和分化过程相关,可能与生长因子、某些蛋白激酶类活性密切相关,只是抑癌基因给予细胞的信号与原癌基因相反。,肿瘤抑制基因的作用,调节细胞周期,调控凋亡 调节DNA损伤修复 参与细胞的信号转导 抑制转录,一、p53基因 17p13.1 , 长20kb , 11个外显子 , 393 个aa , 53kD磷酸化蛋白质; 结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等50%的恶性肿瘤。 (1)N端酸性转录激活区:激活转录,介导蛋白间 相互作用。与mdm2蛋白( p53负调控因子)结合。 (2)序列特异性结合区(核心区):特
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