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1、,第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic agents,人民卫生出版社,第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents,抗结核药物,2,抗病毒药物,4,磺胺类药物及抗菌增效剂,3,喹诺酮类抗菌药,1,本章主要内容,抗真菌药物,5,抗寄生虫药,6,7,第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物,对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等,体内易被代谢,作用时间短
2、,中枢毒性较大,易产生耐药性。,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌,并对绿脓杆菌有效,药代动力学性质也得到改善,耐药性低,毒副作用小,临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。 化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,cinoxacin,pipemidic acid,1980年,Kyorin公司的研究员将pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星(norfloxacin)。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性,但是由于在血清和组织中较低的浓度
3、和组织中较低浓度分布,使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物, 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性,使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第三代喹诺酮类抗菌药物的发现,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,levofloxacin t
4、emafloxacin sparfloxacin balofloxacin,第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征,这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性,特别是抗厌氧菌活性,一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。,喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓扑异构酶IV(Topoisomerase IV)起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成,DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应,DNA回旋酶创建负超螺旋,这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基,即两个A和两个B聚体
5、组成,A亚基由基因gyrA 控制,B亚基由基因gyrB 控制 。,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA,DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合,DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口,产生正超螺旋的DNA,随后在B亚基的介导下使ATP水解,前链移至缺口之后,最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋,喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合,使DNA回旋酶活性丧失,细菌DNA超螺旋合成受阻,造成染色体复制和基因转录中断。,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合, A亚基
6、(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变,这时在 DNA中存在一个暂时双连切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后,切口被封上,近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶,被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成,即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点,通过与上述两酶形成稳定的复合物,抑制细菌细胞的生长和分裂,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,1.结构与活性的关系,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,三、喹诺酮类
7、抗菌药物的构效关系,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.结构与毒性的关系,喹诺酮类药物通常的毒性: 喹诺酮类药物结构中3,4位分别为羧基和酮羰基,极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,不仅降低了药物的抗菌活性,同时也使体内的金属离子流失,尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用; 光毒性; 药物相互反应(与P450); 另有少数药物还有中枢渗透性,增加毒性(与GABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.结构与药物代谢的关系,(1)7位取代基的体积增大时,可以使其半衰期增加。将8位以
8、氮取代时,使生物利用度提高 (2)食物能延缓其吸收,由于可与金属离子络合,因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。 (3)多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢,其代谢物活性减少。 (4)喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物,其pKa在68之间,这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性,在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.97.6。,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物,化学名:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-di
9、hydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物,levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍,levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为: (1)活性是Ofloxacin的2倍。 (2)水溶性好,水溶性是Ofloxacin的8倍,更易制成注射剂。 (3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,第二节 抗结核药物Tuberculostatics,1.异烟肼的发现,氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼,1952年抗结核药物
10、研究的重点为合成具有NHCHS基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲(thioacetazone),由于对肝脏有一定毒性,将氨硫脲(4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲)的氮原子从苯核外移到苯核上,得到了异烟醛缩氨硫脲(isonicotinaldehyde thiosemicarbazone),出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用,并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。,2.异烟肼的衍生物,异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代,某些衍生物具有抗结核活性,另一些衍生物则无抗结核活性。R1上的氢取代有活性,若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保
11、留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙(isoniazone)、葡烟腙(glyconiazide)、丙酮酸异烟腙钙(pyruvic acid calcium ftivazide)。其抗结核作用与isoniazid相似,但毒性略低,不损害肝功能 。,异烟腙,葡烟腙,丙酮酸异烟腙钙,3.对氨基水杨酸钠的发现,对氨基水杨酸 帕司烟肼,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸,从抗代谢学说出发,于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的para-aminosalicylic acid。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠(sodium
12、 aminosalicylate),para-aminosalicylic acid,它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,使二氢叶酸形成发生障碍,蛋白质合成受阻,致使结核杆菌不能生长和繁殖。当para-aminosalicylic acid与isoniazid共服时,发现它能减少异烟肼乙酰化,即para-aminosalicylic acid作为乙酰化的底物,这样增加isoniazid在血浆中的水平,那些迅速乙酰化的患者,para-aminosalicylic acid的这种作用显得有实用价值。para-aminosalicylic acid的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡
13、萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。para-aminosalicylic acid主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将sodium aminosalicylate与isoniazid制成复合物,为帕司烟肼(pasiniazid)。,4.盐酸乙胺丁醇的发现,运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺丁醇(ethambutol hydrochloride)。其分子中含两个构型相同的手性碳,有三个旋光异构体,右旋体的活性是内消旋体的12倍,为左旋体的200500倍,药用为右旋体。 ethambutol hydrochloride的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应,生成深蓝色络合
14、物,此反应可用于鉴别。而且,ethambutol hydrochloride的抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合,干扰细菌RNA的合成。 该药在体内两个羟基氧化代谢为醛,进一步氧化为酸,昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出,仅10%15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核,可单用,但多与isoniazid、链霉素合用。,5.其他抗结核药物,吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫异烟胺,吡嗪酰胺(pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物,它为烟酰胺的生物电子等排体,因为是烟酰胺的抗代谢产物,所以起到抗结核作用。尽
15、管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性,但在联合用药中发挥较好的作用,因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。 乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物,二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺的类似物,其分子中的乙基可以被丙基取代,即为丙硫异烟胺(prothionamide),两者对结核杆菌都具有较好的活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似,被认为是前体药物,在体内经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物合用,减少其耐药性。,化学名:4-吡啶甲酰肼 4
16、-pyridinecarboxylic acid hydrazide,1.isoniazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合,如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物,呈红色;在pH 7.5时,生成两分子螯合物。,2.微量金属离子的存在可使isoniazid溶液变色,故配制时,应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后,分解出游离肼,使毒性增大,所以变质后不可药用。,3.在碱性溶液中,在有氧气或金属离子存在时,可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,4.isoniazid分子中含有肼的结构,具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下,均能氧化本品,
17、生成异烟酸,放出氮气。本品与硝酸银作用,也被氧化为异烟酸,析出金属银。,isoniazid的合成是以4-甲基吡啶为原料,在金属钒的催化下,与空气中的氧作用,氧化成为异烟酸;再和水合肼缩合得isoniazid。,链霉素(streptomycin),卡那霉素(kanamycin),利福霉素(rifamycins),卷曲霉素(capreomycin),紫霉素(viomycin),环丝氨酸(cycloserin),1.利福霉素的基本结构,利福霉素B的结构剖析,2.利福霉素的结构改造,3.利福霉素的作用机制,利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶(DNA-dependent RNA
18、 polymerase,DDRP)形成稳定的复合物,抑制该酶的活性,从而在细菌合成RNA时,抑制初始RNA链的形成,但并不抑制RNA链的延伸,此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的-亚单位。来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合,故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表明,rifampin萘核-键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子与锌原子螯合,这样增加了rifampin对DDRP的键合,在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键,也增加了rifampin
19、对DDRP的结合。这种结合导致了对RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性,其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB的507503编码突变。,4.利福霉素的构效关系,(1)在rifamycin的6,5,17和19位应存在自由羟基。 (2)这些基团在一个平面上,并且对与DDRP结合有着十分重要的作用。 (3)rifamycin的C-17和C-19乙酰物无活性。 (4)在大环上的双键被还原后,其活性降低。 (5)将大环打开也将失去其抗菌活性。 (6)在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加,亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。,1.鲜红或暗红色结晶性粉末,经不同溶剂重结晶得两种晶
20、型,1-型结晶稳定性较好,抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶,在甲醇中溶解,在水中几乎不溶。其1%水混悬液的pH为46.5。本品遇光易变质,水溶液易氧化损失效价。 2.rifampin分子中含1,4-萘二酚结构,在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解,成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在pH 46.5范围内。,1.rifampin在肠道中被迅速吸收,但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。 2.rifampin体内主要代谢为C-21的酯键水解,生成脱乙酰基利福霉素,它虽然仍有抗菌活性,但仅为rifampin的1/81/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖
21、醛酸的结合物。rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性,但比rifampin低。 3.rifampin是酶的诱导剂,会增强代谢活性,促进水解。因此,最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短,但经一定时间后,血药浓度即能相对稳定。4.代谢物具有色素基团,因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,一、磺胺类抗菌药物的发现,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfona
22、mides and antibacterial synerists,磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息 sulfanilamide prontosil prontosil soluble,一、磺胺类抗菌药物的发现,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,sulfacetamide sulfathiazole,sulfadiazine sulfamethoxazole,二、磺胺类抗菌药物的作用机制,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and anti
23、bacterial synerists,Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(p-aminobenzoic acid,PABA)产生竞争性拮抗,干扰了细菌的酶系统对PABA的利用,PABA是叶酸(folic acid)的组成部分,folic acid为微生物生长中必要物质,也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下,与二氢蝶啶焦磷酸酯(dihydropteridine phosphate)及谷氨酸(glutamic acid)或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸(p-aminobenzoylglutamic acid,PABG)合成二
24、氢叶酸(dihydrofolic acid,FAH2)。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸(tetrahydrofolic acid,FAH4),为细菌合成核酸提供叶酸辅酶,二、磺胺类抗菌药物的作用机制,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,三、磺胺类抗菌药物的构效关系,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,(1)对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位,
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