HIV高效抗逆转录酶治疗.ppt
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1、艾滋病抗逆转录病毒治疗,抗逆转录病毒治疗的发展史,第一阶段:单一NRTI治疗HIV/AIDS 1987年,AZT , 对HIV的复制起到一定作用,但是100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。 在1995秋之前,对HIV治疗仅限于治疗中晚期病例。 临床医师认为,只有有症状或AIDS病人才需要治疗,CD4细胞计数在200-500/mm3之间是否需要治疗仍有争论,CD4500/mm3不主张治疗。,抗逆转录病毒治疗的发展史和背景,第二阶段:90年代中期,两个NRTIs治疗病人,加强了抗病毒作用,作用维持时间更长,但仍不能长期维持疗效。 第三阶段:90年代后期,一个PI联合2NRTIs 联合疗
2、法。强大的抗病毒作用,可使HIV-RNA在血浆中达到测不出的水平,并可长期维持这一疗效。,减少病毒载量,将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标:获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标:延长生命并提高生活质量,HAART的目的,HIV感染的自然史,CD4细胞 (cell/mm3) 800 400,急性感染期,无症状期,艾滋病前期和艾滋病期,CD4,病毒载量,抗HIV 的CTL,HIV抗体,CD4淋巴细胞计数,带状疱疹,结核,口腔念珠菌病,肺孢子虫肺炎,食管念珠菌病,带状疱疹,弓形体,隐球菌,CDC的分类标准,前提必需是HIV感染
3、者 根据临床表现分为ABC三类,根据CD4+ T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为123级。,CDC的分类标准,A类 包括原发临床感染无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症。,分类 B:有以下11种情况之一者,归为B类 1、杆菌引起的血管瘤病 2、口咽部的念珠菌病(鹅口疮) 3、持续、经常或治疗反应差的外阴阴道念珠菌病 4、宫颈发育异常(轻度/严重)/宫颈原位癌 5、持续1个月以上的全身性症状,如发热(38.5)或腹泻 6、口腔有毛状的粘膜白斑病 7、包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹 8、特发的血小板减少性紫癜 9、李司特氏菌病 10、骨盆腔的炎症性疾病,特别是并发输卵管卵巢脓肿 1
4、1、周围神经病,分类C:包括25种艾滋病指征疾病,凡有其中之一者,不论CD4+T淋巴细胞数高低,即可诊断为艾滋病: 1、 支气管、气管或肺的念珠菌病 2 、 食道念珠菌病 3 、 侵袭性宫颈癌 4 、 弥漫性或肺外的球孢子菌病 5、 肺外的隐球菌病 6 、引起慢性肠炎(病程超过1个月)的隐孢子虫病 7 、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病 8 、 导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎 9 、 HIV相关性脑病 10 、 单纯疱疹引起的慢性溃疡(病程超过1个月),或支气管炎、肺炎和食道炎,11、弥漫性或肺外的组织胞浆菌病 12、等孢子球菌病引起的慢性肠炎(病程超过1个月) 13、卡波济氏肉瘤 1
5、4、伯基特氏淋巴瘤 15、免疫母细胞淋巴瘤 16、脑的原发的淋巴瘤 17、弥漫性或肺外的鸟型结核分支杆菌复合症或堪萨斯分支杆菌 18、任何部位(肺部或肺外的)结核分枝杆菌 19、弥漫性或肺外其他种别或未鉴定种别的分枝杆菌 20、卡氏肺囊虫肺炎 21、反复发作的肺炎 22、进行性多病灶的脑白质病 23、反复发作的沙门氏菌败血症 24、脑弓形体病 25、由HIV引起的消瘦综合征,CDC的分类标准,* 已有对照数据表明CD4+T细胞200/mm3的病人开始治疗所显示的益处,然而,许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况。,
6、HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征,抗病毒药物作用位点,(1),(2),(3),(4),(5),(6),(8),(9),(10),(11),(12),(13),(14),HIV复制步骤与生活史,宿主细胞,RNA 逆转录酶,HIV病毒 颗粒,粘附,脱衣壳,逆转录,粘附位点,细胞膜,成熟病毒,成熟,蛋白酶,翻译,蛋白 切割,转录,整 合,整合酶,组装,糖基化,DNA- DNA,Attachment,HIV gp 120 protein (lt. blue) binds to CD4+ T cell via CD4 receptors (dk. blue) on cell membran
7、e surface,Co-Receptor Binding,HIV gp 120 protein binds to co-receptors on CD4+ T cell,Fusion,HIV gp 41 protein folds on itself bringing HIV membrane and CD4+ T cell membrane together,Successful HIV Cell Infection,HIV genetic material transfers to CD4+ T cell,HAART后的益处,实施HAART治疗后,确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和A
8、IDS的死亡率。19951997年,在美国,由于普遍实施HAART治疗,最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%80%,住院人数下降了60%80%,死亡率下降了44%。另有研究表明,广泛地应用HAART治疗,可以减少HIV的流行。 中国自1999年起开始进行HAART临床试验,疗效似乎优于欧美国家,可能是因为所选择的病人是以前未服用过ARV和患者有更好的依从性的原因。,延迟治疗的危险和益处,延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如,不方便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生 当HIV疾病的危险性最高时,保存最大限度的选择余地 延迟治疗的危险 可导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难
9、 可能增加HIV传播的危险性,早期治疗的危险和益处,早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险 因药物治疗导致的生活质量下降 药物副反应的累积 如果抑制病毒不满意,会较早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限,抗逆转录病毒治疗药物的分类,核苷类逆转录酶抑制剂 非苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂,就我国目前所有的药物的组合,双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP 施多宁+佳息患 AZT+3TC+NVP,将要有的
10、药物组合(国产药),克度(AZT)+ddI+NVP 克度(AZT)+ddI+施多宁 克度(AZT)+ddI+佳息患 3TC+d4T+NVP 3TC+d4T+施多宁 3TC+d4T+佳息患,不同组合的优缺点,包含蛋白酶的方案:临床学、病毒学和免疫学疗效肯定;需要多位点的变异才能产生耐药;可以避免非核苷的副作用;可以作用于HIV复制的两个环节。但是有些方案复杂,依从性差;远期的副作用包括脂肪代谢异常、高脂血症和胰岛素抵抗,不同组合的优缺点,包含非核苷类的方案:病毒学、免疫学肯定有效;可以避免蛋白酶抑制剂相关的副作用;与蛋白酶抑制剂相比服用更方便、依从性更好。但是很少的位点变异就能产生耐药,不同组合
11、的优缺点,三个核苷类的方案:服用方便、依从性好,避免了非核苷类和蛋白酶相关的副作用;因为治疗方案的失败对所有核苷类产生交叉耐药是不大可能的。病毒学的反应差于施多宁的方案。,疗效的判定,目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量(HIV-RNA)和CD4+T淋巴细胞计数。 治疗后理想的的效果为,血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个LOG以上,4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平(HIV-RNA50拷贝/ml)。CD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。这两项监测指标的间隔时间刚开始时最好为1-2个月,以后改为34个月。,病毒载量,成功:LDL 分两个阶段:在开始的几周(3-6周),内下降迅速,
12、以后缓慢下降。在开始治疗时病毒载量越高,下降到LDL时就越长。在一个研究中,VL是1000copies/ml时,15天就达到LDL,如果是100万,113天.,CD4+细胞,血液标本18个小时之内进行处理 CD4+细胞的水平越高,可变性越大 合并有感染,不同原因引起的白细胞下降、激素 的应用等可以影响结果。 只要VL在LDL,不论CD4+细胞的水平如何。,CD4+细胞,也有两个阶段: 快速上升阶段:3-4个月,每个月平均上升21个 缓慢上升阶段:每个月上升5.5个 影响免疫重建程度的因素:主要是病毒抑制的程度;如果开始治疗时CD4+细胞的水平高,其增加的绝对值就高。在开始治疗时纯真细胞的存在也
13、是长期免疫重建的重要因素。,疗效的判定,病毒学治疗失败可能与依从性差、不能坚持用药、选择药物不恰当、耐药、其他不名因素有关。依从性较好的病人若发生耐药则需要换药,换药必须依据以往完整的用药史以及耐药试验结果。治疗失败后若想通过换药取得满意效果较为困难,这是由于可更换的有效药物组合方案有限,并且还要考虑依从性、毒性、耐药等。,疗效的判定,在有条件的情况下,开始治疗之前和治疗过程中药物抵抗实验是必要的。即使在感染的初期也是必要的。已经有研究表明,在治疗开始之前,已可能存在耐药问题。在治疗中特别是当出现病毒载量反弹或和CD4+淋巴细胞持续下降时,最好根据药物抵抗实验调整治疗方案。 当受到技术和经济等
14、条件的限制时,可选择CD4-T淋巴细胞计数,白细胞计数和是否发生机会性感染作为观察临床疗效的替代指标。,换药的指征,也就是治疗失败:临床学、病毒学及免疫学三个方面。 经HAART治疗8周后,血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0log。 经HAART治疗6个月后,血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平(50拷贝数/ml)。 血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现上升。提示出现了药物抵抗。 除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变,血浆病毒载量从最低点上升3倍或更高。 CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。,定义,病毒学治疗失败的定义:经过HAART治疗24周后血浆中病毒载量
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