第02章药物代谢动力学.ppt
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1、第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,内容提要,第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学 第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度 第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 第七节 药物剂量的设计和优化 维持量 负荷量,教学基本要求,掌握:膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算;掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式;掌握肝药酶的特性、肝药酶
2、诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响;掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响;掌握药物消除及消除速率的基本概念,熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算;掌握药物的消除速率常数(K)、半衰期(t1/2)、消除率(Cl)、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。 熟悉:药物的吸收、分布的概念及其影响因素;熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。 了解:药物跨膜转运的主要形式和特点;了解药物体内生物转化(代谢)的概念及主要方式;了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,Drug Adm
3、inistration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,第 一 节,第二章,Drug Transp
4、ort,药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运 主动转运 易化扩散,滤过,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特 点: 转运速度与脂溶度(lipid solubility)成正比 顺浓度差,不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障(ion trapping) 分子型极性
5、低,亲脂,可通过膜;离子型相反,Ka =, H+ A HA,pKa = pH - log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性药 :,碱性药:,pH和pKa决定药物分子解离多少,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium):pKa-2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?,?,问 题,肠黏膜上
6、皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48(=1010m ),仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量100者即不能通过,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,受流体静压或渗透压的影响。,2. 滤过(Filtration),毛细血管内皮孔道约40,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过,3主动转运 (Active transport),逆浓度梯度,耗能 特异性(选择性) 饱和性 竞争性,需依赖细胞膜内特异性载体转运 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点:,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion),需特异性载体 Glucose, Iron, 5
7、-fluorouracil, calcium, lead 顺浓度梯度,不耗能,药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第 二 节,从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长,经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大,血流丰富,pH5-8,对药物解离影响小,主要在小肠,1吸收 (Absorption),胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 (Ficks Law of
8、 Diffusion),流量 (单位时间分子数) =,面积 通透系数 厚度,首过消除 (First pass eliminaiton),(2)肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤 吸收快而全,(3) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速。因为: 肺泡表面积100-200m2 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(4)经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,
9、2分布 (Distribution),Free drug Bound Drug Metabolites,Receptor Freebound,Tissue Freebound,Excretion,Blood,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,Factors modulating drug distribution,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),Reversible equilibrium Saturable DP: Non-permeable Nonspecific & competi
10、tive,Plasma proteins Albumin: Weak acids alpha-acid glycoprotein: Weak bases Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “longer half-life”,Drug A: 1000 molecules,99.9% boun
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- 02 药物 代谢 动力学
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