利尿剂治疗高血压的中国专家共识.ppt
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1、利尿剂治疗高血压 中国专家共识 (第三稿) 江西玉山中医院 叶瑞耀 专家名录 主持共识起草、讨论的专家 v胡大一(北京大学人民医院,首都医科大学) v林曙光(广东省人民医院,广东省医学科学院) v霍 勇(北京大学第一医院) 共识起草专家 v陈鲁原(广东省人民医院,广东省医学科学院) v李 悦 (哈尔滨医科大学附属第一医院) v卢新政 (南京医科大学附属第一医院,江苏省人民医院) 参与共识讨论的专家(按姓氏拼音排序) v 陈晓平,党爱民,高平进,黄晶,惠汝太,华琦,侯鉴君,蒋雄京, 刘蔚,林金秀,李南方,孙宁玲,孙悦民,唐斌,田刚, 王继光,王效 增,吴明,谢良地,许顶立,徐新娟,晏沐阳,杨天伦
2、,袁洪,张维忠 ,张宇清,张宏,张建成 利尿剂在高血压指南中的地位 v美国JNC-7建议利尿剂应作为无合并症的高 血压患者首选用药。 v2008年美国心脏病协会公布的顽固性高血 压诊治建议推荐,噻嗪类利尿剂对多数患 者降压显著,氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪, 推荐在治疗中首选。 利尿剂在高血压指南中的地位 v2005年中国高血压防治指南推荐 v噻嗪类利尿剂尤适用于充血性心力衰竭、老 年高血压、单纯收缩期高血压; v襻利尿剂的适应症为肾功能不全及充血性心 力衰竭等, v保钾利尿剂用于充血性心力衰竭及心肌梗死 后。 利尿剂在高血压指南中的地位 v2009年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会推 荐, v噻嗪
3、类的强适应症仅限于单纯收缩期高血压 、心力衰竭及黑人高血压; v襻利尿剂仅限于终末期肾病、心力衰竭。 利尿剂在高血压指南中的地位 v2010加拿大高血压教育计划及诊治建议如下推荐: v无合并症高血压患者,初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂(A 级证据); v对于合并心衰的高血压患者(纽约心功能-级),可使用醛固酮受体 拮抗剂(B级证据),如需要可加用噻嗪类利尿剂(B级证据)及襻利尿 剂(D级证据); v对于合并脑血管疾病的高血压患者,可联用利尿剂及ACEI ; v合并左室肥厚者,可选用噻嗪类(D级证据); v合并非糖尿病肾病时,可选用噻嗪类利尿剂,当容量过剩时,可选用襻 利尿剂(D级证据)
4、; v合并糖尿病且无蛋白尿时,可选用噻嗪类利尿剂(55岁及以上时A级证 据,55岁以下时B级证据),合并蛋白尿且降压未达目标值时可加用噻 嗪类利尿剂(C级证据)。 利尿剂的分类 v常用的利尿剂可根据其作用部位或按其利尿效能的 不同分类: v1) 襻利尿剂 : v主要作用于肾髓襻升支粗段皮质部,阻断钠-钾-氯 共同转运体,抑制对氯化钠的主动重吸收; v由于使肾髓质间液渗透压降低,影响肾脏浓缩能, 利尿作用强大。代表药物有呋塞米、托拉塞米、布 美他尼等。 利尿剂的分类 v2)噻嗪类利尿剂:作用于远曲小管,阻断钠-氯共同转运体, 减少Na+和Cl-重吸收,促进Na+、Cl-和水的排出。由于使远 曲小
5、管的钠负荷增高,促进Na+-K+交换,故也排泄K+;而 且血容量的减少促进了醛固酮的分泌,进一步排泄钾。噻嗪 类利尿剂对尿液的浓缩过程没有影响,利尿作用中等。 v该类药物又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。 v噻嗪型药物的基本化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成 ,包括氢氯噻嗪(HCTZ)和苄氟噻嗪等。 v噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪类,但含有磺酰胺基, 同样作用于远曲小管,包括氯噻酮、吲哒帕胺和美托拉宗,该 药还作用于近曲小管等。 利尿剂的分类 v3) 保钾利尿剂: v氨苯蝶啶和阿米洛利抑制远曲小管和集合管 的钠-氢共同转运体,抑制Na+再吸收和减少 K+分泌,其作用不依赖醛固酮,利尿作用弱
6、。螺内酯 和依普利酮 可与醛固酮受体结合, 竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用, 称为醛固 酮受体拮抗剂。 不同噻嗪类利尿剂的降压机制 v初期降压机制 : v通过利尿使血浆和细胞外液容量减少。由于噻嗪类 利尿剂使血容量减少,肾灌注减少,导致肾素血管 紧张素和醛固酮分泌增多,一方面使得体液和肾小 管液能够通过调节机制快速恢复稳定,但另一方面 部分抵消了噻嗪类药的降压作用。对于大多数噻嗪 类药而言,服药6小时后就几乎没有促尿钠排泄作 用了,但血管阻力持续下降。 不同噻嗪类利尿剂的降压机制 v长期降压机制 : v主要与降低外周血管阻力有关。这可能因其排钠而降低血管 平滑肌内Na+的浓度,并通过Na+-C
7、a2+交换机制,使胞内 Ca+减少,从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性, 以及增强对舒张血管物质的敏感性。 v尚有争议的降压机制: v包括抑制碳酸酐酶活性,因可使细胞内PH值升高而激活钾 通道,使细胞膜电位超极化;同时部分关闭了电压依赖性钙 通道,使血管平滑肌松弛。另有少数观点认为噻嗪类利尿剂 可下调AT1受体,使血管平滑肌细胞钾通道部分开放。 v 药代动力学特点 利尿剂 对碳酸酐酶的相 对抑制作用 口服生物 利用度 % 分布容 积 L/k g 清除 途 径 持续时 间/ 小时 清除半衰期 /小时 氢氯噻嗪 +60-70 2.5 95%肾 脏16-249-10 苄氟噻嗪 -901.0-1
8、.5 30%肾 脏12-18 9 氯噻酮 +653-13 65%肾 脏48-7250-60 吲哒 帕胺+93 25( 总 ) 肝脏 代 谢24 18 药代动力学特点 v从表可看出,代表噻嗪样利尿剂的氯噻酮、 吲哒帕胺的清除半衰期和作用持续时间,均 长于噻嗪型利尿剂HCTZ和苄氟噻嗪。 噻嗪类利尿剂的降压疗效 v低剂量噻嗪类药物可提供接近全效的降压作用。 v起始剂量为12.5 mg/ d的氯噻酮可使50%高血压患 者血压下降,5年后仍有30%患者保持此低剂量; v而将剂量增至25mg/d时,仅使另外20%(大约)的 患者产生疗效反应,同时会带来明显的代谢异常。 需要注意的是,除美托拉宗外,噻嗪类
9、药在肾功能 中度损害时(血肌酐180umol/L)疗效明显降低,并 可因T1/2延长致药物蓄积。 噻嗪类利尿剂的降压疗效 v2008年,中小剂量氢氯噻嗪降压研究进行了荟萃分析,结果表明HCTZ 降低诊室血压与其他药物类似,但其降低24 h 动态血压显著逊于ACEI 、受体阻滞剂、CCB和ARB,血压差值达6/4 mmHg。 v氯噻酮 在相互对照研究较少的情况下,人们忽视了噻嗪类利尿剂之间的 差异。 v2009年发表的一项较小规模的交叉试验结果表明,25mg氯噻酮对收缩 压的降低作用强于HCTZ 50mg,并且在夜间较HCTZ进一步降低收缩压 7mmHg,差异有显著意义。 v2010年发表的一项
10、氯噻酮降压试验的荟萃分析结果表明,HCTZ和氯噻 酮平均剂量分别为33mg/d和25mg/d,SBP分别平均降低17 mmHg和23 mmHg。 v提示要达到与氯噻酮相同的降压疗效,HCTZ需要更高剂量。两药对血 钾的影响相当。 噻嗪类利尿剂的降压疗效 v吲达帕胺 降低SBP和DBP的谷峰比分别为89%和 85% ,其降压疗效与常规剂量的氨氯地平和坎地沙 坦相同。吲达帕胺缓释片1.5mg /日降低老年患者 SBP的幅度明显大于氢氯噻嗪25 mg/日,而对血钾 的影响很小, 对糖耐量和脂质代谢无不良影响。 v目前的高血压指南并未具体推荐使用何种噻嗪类利 尿剂。虽然HCTZ是大多数单片复方制剂中的
11、主要 成分,但是其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺,以 及在改善患者长期预后方面是否存在着差异,值得 关注。 利尿剂降压治疗的循证医学证据 v噻嗪类利尿是第一类有效的口服抗高血压药物,至 今已经走过50余年的循证历程,具有里程碑意义。 v20世纪70年代发表的高血压检测与随访计划,是第 一项大型对照试验。该研究共入选10 940例高血压 患者,年龄30-69岁。随机分为阶梯降压治疗和一 般治疗两组,共随访五年。结果以噻嗪类为基础的 阶梯治疗组的血压控制率较一般治疗组高,总死亡 率明显降低。 利尿剂降压治疗的循证医学证据 v降压与降脂治疗预防心脏病发作研究,在31 000多例高危高 血压患者中,比较
12、了使用钙拮抗剂(氨氯地平)、ACEI( 赖诺普利)、阻滞剂(多沙唑嗪)及利尿剂(氯噻酮)降 低主要心血管事件(致命性冠心病及非致命性心肌梗死)及 次要心血管事件中的作用。 v氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件、肾脏疾病方面与 氨氯地平、ACEI同样有效,在预防心衰方面优于其它3种药 物,在预防中风及次要心血管事件优于ACEI及阻滞剂,但 却显示可增加新发糖尿病的风险。 利尿剂降压治疗的循证医学证据 v2002年,国际降压治疗协作组对包括162 341例患者的回顾 分析结果表明, ACEI、CCB、利尿剂或受体阻滞剂在降 低主要终点事件方面并无明显差, v2003年,大规模临床试验结果荟萃分析
13、,结果未显示利尿剂 与CCB在任何一种临床终点(包括总死亡率、心血管死亡率 、总心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭)存在差异 , v近期更大规模的荟萃分析结果显示,利尿剂有效降压、有效 降低心血管病事件;对血糖异常患者,利尿剂均不增加、甚 至可减少心血管事件 利尿剂降压治疗的循证医学证据 v利尿剂作为一线降压药是合理的,尤其在经 济欠发达地区 由于噻嗪类利尿剂在预防高血 压患者出现心血管并发症方面的作用未被其 它药物超越且价格低廉, v故被美国 JNC-7视为起始治疗的首选用药, 可单独或与其它药物联合应用 利尿剂降压治疗的循证医学证据 v1991年发表的老年收缩期高血压研究,是一项大规模
14、、多中 心、随机的安慰剂对照研究,评价了氯噻酮(必要时加阿替 洛尔)对4 736例老年收缩期高血压患者脑卒中及其他重要 临床事件的预防作用,平均随访4.5年,结果氯噻酮可使脑 卒中减少36%,非致命性心衰和心肌梗死分别减少54%和 33%。此后对受试者延长随访10年(共14年),结果发现原 先使用安慰剂的患者尽管后来加用了有效的降压治疗,氯噻 酮治疗组的死亡或非致死性心血管事件发生率(58%)仍显 著低于对照组(79%);其中合并糖尿病患者的获益更大。 利尿剂降压治疗的循证医学证据 v一项老年高血压的研究结果表明,4 595例患者以利尿剂作为初始用药, 单药血压控制率达66%。相反2 040例
15、患者接受阻断剂治疗,血压控制 率不足1/3。ALLHAT的5年随访结果表明, 在13 000名年龄65岁患者 中,氯噻酮降低收缩压的效果要分别优于ACEI ,与安慰剂组相比,80 岁以上能够独立生活的老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片(1.5mg/天 )治疗,可使各种致死性、非致死性心血管事件及死亡率均显著降低, 两组间的血钾、血糖、血肌酐和血尿酸均无显著差异。相对年轻人而言 ,老年人以及黑人患者一般对盐更敏感,血浆肾素水平通常较低, RAAS系统不如年轻人反应强烈,故利尿剂治疗的效果更好。 v基于上述证据和理由,英国高血压指南从实用角度出发,建议以年龄为 界,年龄55岁的患者可首选RAAS抑制
16、剂,年龄55岁的患者应首选利 尿剂或CCB。 v即便如此,对于老年高血压患者,不应忽视个体化治疗。 联合降压的研究证据 v糖尿病患者的降压治疗应首选对糖代谢无不 良影响的ACEI或ARB,但单药常难以控制血 压,血压达标率不高。对于2型糖尿病患者, 以培哚普利和噻嗪样利尿剂吲哒帕胺的复方 制剂为基础的强化血压控制方案,可以使心 血管死亡风险减少18%,肾病并发症风险减 少21%。 联合降压的研究证据 v糖尿病的血压升高具有容量依赖性特征,因为胰岛素抵抗和 获得性盐敏感导致肾脏排钠能力下降,体内可交换钠的总量 增多;而高血糖造成渗透压增高,导致循环血容量增加。利 尿剂降压带来的益处要远胜于其所引
17、起的不良代谢影响,副 反应也因与RAAS抑制剂合用而减轻, v2010年美国糖尿病学会发表的糖尿病诊疗指南主张,在首选 ACEI或ARB之后如果患者血压仍未达标,当肾小球滤过率 30ml/(min1.73m2时,可优先考虑加用噻嗪类利尿 剂;当肾小球滤过率 30ml/min1.73m2,则选用 襻利尿剂。 联合降压的研究证据 vPROGRESS研究发现,培哚普利联合吲哒帕胺可使卒中再发风险降低 43%。国内非洛地平减少心脑血管并发症研究显示,对于50至79岁高血 压人群,与HCTZ单药治疗组相比,HCTZ联合非洛地平组收缩压和舒张 压降低4.2mmHg和2.1mmHg,脑卒中发生率减少27%、
18、心血管事件发 生率减少27%、心血管病死亡率减少33%、全因死亡率减少31%。 v缬沙坦抗高血压长期应用评价研究也证实HCTZ联合氨氯地平治疗的有 效性。氨氯地平/培哚普利联用在降低心血管病事件方面优于受体阻滞 剂/苄氟噻嗪。 v联合治疗防治收缩期高血压患者心血管事件研究显示,氨氯地平/贝那普 利在减少心血管发病率和死亡率方面优于HCTZ/贝那普利 。这两项研究 使用的都是噻嗪型利尿剂(氢氯噻嗪、苄氟噻嗪),其不利结果是否能 够推广、延伸到噻嗪样利尿剂(氯噻酮、吲达帕胺),尚需要循证医学 的证据。 治疗高血压合并心力衰竭 v高血压是心力衰竭常见的病因之一。 v对于急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代
19、偿期的高血压患者,应用袢利尿 剂或噻嗪类利尿剂即可以消除体内过多滞留的液体,使患者处于“干重” 状态;又能够降低血压。 v高血压合并心力衰竭时,只要无禁忌症,噻嗪类利尿剂需与RAAS抑制 剂合用,因为使用利尿剂后激活RAAS所致的有害作用,可被后者所抵 消。 v目前噻嗪类利尿剂、RAAS抑制剂和阻滞剂组成的三药联合方案,已成 为轻中度心力衰竭的标准治疗。 v保钾利尿剂可以减少心力衰竭患者的室性心律失常发生率。螺内酯和依 普利酮作为醛固酮受体拮抗剂,分别在研究中证实可以改善重度心力衰 竭和心肌梗死后心力衰竭患者的生存率, v特别是依普利酮组头30天的心脏猝死较常规治疗组降低了37%。 治疗难以控
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