化学物质与人体健康.ppt
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1、第19章 化学物质与人体健康 主要内容 l一、外来物质在生物体内的生物转化和代谢 l二、化学物质的联合作用 l三、化学致突变、致畸及致癌作用 l四、有机物结构与致癌作用的关系 l五、元素与健康 l六、有毒物质的生物化学的生物化学效应 l七、环境地球化学与地方病 一、外来化学物质在生物体内的生物转运 l定义:外来化学物质与机体接触后,经 过一定途径进入血液,再由血液分散到全 身各组织,最后通过一定途径离开机体的 过程。 l Absorption Distribution Metabolism Excretion 外源化学物的体内动态 外源化学物在生物体内的的生物转化 外源外源 化学物化学物 接触
2、 皮肤皮肤 肺肺 消化道消化道 粪粪 接触 排泄 肝肝 吸收 再吸收 胆汁胆汁 代谢 血液循环血液循环 白蛋白结合型白蛋白结合型 游离型游离型 吸收 靶器官靶器官 ( (损害损害) ) 器官组织器官组织 ( (贮存贮存) ) 分布 肾肾肺肺分泌腺分泌腺 尿尿呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗 排泄 外源化学物在体内的动态过程 二、外来化合物的代谢 l代谢转化:外来化合物在体内转化成为 衍生物的过程 l 结果 化学物质极性增强,水溶性增大 改变外来毒物毒性 l化合物反应类型 外来化合物的生物转化过程 氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应 化合物转化的第一阶段 化合物转化第二阶段 1、氧化反应 l(a)环
3、氧化反应 将一个原子氧加到双键上,如 l (b)芳香族和脂肪族化合物的羟基化反应 (c)N-、O-、或S-脱烷基反应 2、还原反应 l含有硝基、偶氮基、羟基的外来化合物以及二 硫化物和链烯(CnH2n)化合物易还原。 3、水解反应 l许多外来化合物如脂类、酰胺类和含有脂式键 的磷酸盐取代物极易被水解,而且水解后毒物大 多降低。 4、结合反应 外来化合物在代谢过程中可直接发生结合反 应,经过上述氧化、还原、水解等第一阶段反应 ,在通过结合反应使其极性增强,脂溶性降低, 加速由体内排泄过程。结合反应机理: 19.2 化学物质的联合作用 (Jointacation of chemicals) l实际
4、生活环境中,有多种化学物质同时存 在,他们对机体的生物学作用与任何单一化 学物质分别作用于机体所产生的生物学作用 完全不同,因此,把两种或两种以上的化学 物质共同作用于机体所产生的综合生物效应 ,称为联合作用。根据生物学效应的差异, 多种化学物质联合作用通常分为四种类型。 l四种类型 协同作用(Synergistic effect) M协同 M1+M2 相加作用(Additive effect) M协同 =M1+M2 独立作用(Independent effect) M1+M2M协同MaxM1,M2 拮抗作用(Antagonism effect) M协同 M1+M2 举例: l一定剂量的化学物
5、质A和B同时作用于机体 ,如A引起10%动物死亡,B引起40%动物死 亡,那么根据相加作用,在100只动物中死亡 50只,存活50只 举例: l化学物质A和B分别引起动物死亡为10%和40%, 那么100只活的动物,经A作用后,尚存活90只,经 B作用后,死亡应为9040%,即36只,故此时 存活的动物数应为54只。可见,与上述相加 作用不同。 确定联合作用类型方法 常用方法 过筛实验等效应图法计算法统计学处理 将联合作用物按相加 作用预测的半数致死 量LD50给于实验动物 其死亡率80%为协 同作用,30%为拮抗 作用,在两者之间的 为相加作用。 运用相加作用的数 学模型,计算出混 合物的L
6、D50预期的 P值,求P与LD50 的实测值Q的比值 。P/Q1相加作用 ; P/Q1拮抗作用; P/Q1协同作用。 将单项毒物进行毒性 实验的结果与联合毒 性试验的结果进行统 计学的显著性检验, 根据有无显著性来确 定联合作用的类型。 19.3化学致突变、致畸、及致癌作用 l一、化学致突变作用(Mutagensis) 1)致突变作用(mutagenesis)指外来因素( 化学,物理,生物因素)引起细胞核中的遗传物质发生 改变的能力,而且这种改变可随同细胞分裂过程而 传递。 2) 致突变物(mutagen)能够引起突变的物质 .(遗传毒物, 诱变物) 化学毒物致突变类型 基因突变 碱基置换、移
7、码突变 突变 染色体畸变 (结构异常-染色单体 染色体畸变) 染色体组畸变 (数目异常- 非整倍体、 多倍体) 二、化学致畸作用 l导致畸胎的四种主要因素为病毒、放射性、药物 和化学品。 l化学致畸作用机理尚未完全清楚,目前认为化学 致畸作用机理主要如下: l(1)突变引起胚胎发育异常 l(2)胚胎细胞代谢障碍 l(3)细胞死亡和增值速度减慢 l(4)胚胎组织发育过程的不协调 三、化学致癌作用(Carciongenesis ) l1、化学致癌作用 (1)基因机制学派 认为癌变是基因(DNA)发生改变,即外来致癌基因 引起细胞基因改变或外来基因螯合到细胞基因中,由于细胞 基因改变而导致癌变。 (
8、2)基因外机制学派 认为基因本身并未发生改变,是基因调控的表达发生改 变,使细胞分化异常,出现异常膜特征及免疫调节等。 2、化学致癌物的分类 l到目前为止,已经鉴定出的有机化合物、无机化合 物、固体状态物质、激素及免疫抑制剂等多种多样的 化学致癌物。 l化学致癌物的分类: (1)根据化学致癌物对人体和动物致癌作用的不 同进行分类,有利对人致癌危险性进行综合评价; (2)根据作用机理分类。 根据化学致癌物对人类和动物致癌作用不同 : l(1)确认致癌物;此类化学物质在人群流行病学 调查及动物实验中,以确定具有致癌作用。 l(2)可疑致癌物;已确定对动物有致癌作用,对 人类致癌性证据尚不足。 l(
9、3)潜在致癌物;对实验动物有致癌作用,但无 任何资料表明对人类有致癌作用。 根据化学致癌物是否作用于生物体的遗传物质 遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物 固体致癌物 激素 免疫抑制剂 19.4有机物结构与致癌作用的关系 l有机化合物的与其生理活性之间,特别是结构 与致癌性能的关系,一直是研究热点。由于与苯 并芘相关的多环芳烃在职业癌及大气环境致癌 污染方面的重要性,因此,多环芳烃的结构与致 癌性能的关系,具有重大的实际意义。 l结构与毒性的关系研究在分子水平上进行的, 设计毒性的分子机理,且必须在分子生物学的水 平上进行,分定性与定量两方面。关于多环芳烃 与致
10、癌活性关系已提出K区理论与湾区理论。 l20世纪50年代Pullman等人应用休克尔Huckell) 的分子轨道理论于多环芳烃的结构与生理活性的关 系,提出了K区理论。把多环烃分子分为K区和L区 结构。K区是环芳烃分子中双键特性最强的区域, 如菲的9,10位置,苯并蒽的5,6位置;而蒽的9,10位 置和苯并蒽的7,12位置则称为L区,此区的2个碳原 子具有最高的自由价数,属非活化性的。当K区的 复合定域能小于3.31,L区的复合定域能大于5.66 时,则此多环芳烃将具有致癌活性。 lK区理论的缺陷是由于当时缺乏多环芳烃在生物 体中实际代谢过程的充分资料,而没有考虑到代谢 作用往往不发生在K区,
11、以致使理论计算结果与许 多事实不符。 一、K区理论与湾区理论 二、双区理论 l双区理论认为,多环芳烃完全致癌作用的必要条 件,是在代谢过程中产生两个亲电中心。此外,对 于PAH的致癌活性,两个中心已足够,更多的活性 中心会在总的代谢趋势上起脱毒作用。进一步研究 表明,对于多环芳烃致癌活性,两个活性中心最优 距离0.280.30nm,这正好是DNA双螺旋之间互补 译码编译 化学致癌作用的可能机理是DNA 双螺旋之间的互补移码变异。 l 发生代谢活化的位置称为M区(代谢活性区) ,发生亲电反应的理论位置称E区(亲电活性区) ,L区是一个脱毒区,K区根据不同的情况即可起 亲电活性区,也可起脱毒区作用
12、,是一个双重性 能区域。E及M所在的环称为角环,未标符号的环 称为次角环。E区附近蒽环的碳可称为亲电碳原子 或E碳,M区附近蒽环的碳称为活化碳原子,或称 M碳。 三、双区理论的定量模型 l角环E碳阳离子的离域能E(单位)是有关正离子稳 定性的度量,其绝对值越大,则正离子越稳定。 l以计算的离域能作参数,经近似处理,得致癌活性定 量公式: log=4.75 E1_ E23-0.0512n E2-3 式中: E1具有最高离域能角环或次角环离域能值( 单位) E2具有次高离域能角环或次角环离域能值(0.4 ) N脱毒区总数,及L区、等价K区及未参加活化的角环总数 19.5元素与健康 l元素与健康是当
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