第07章芳胺类药物的分析.ppt
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1、,第七章 芳香胺类药物的分析,The Analysis of Aromatic Amines Drugs,主要内容,基本要求,掌握对氨基苯甲酸酯类药物和酰胺类药物的基本结构与典型药物以及结构与分析方法的关系,芳胺类药物的重氮化-偶合反应、与三氯化铁反应、与重金属离子反应,芳胺类药物的亚硝酸钠滴定法。 熟悉芳胺类药物的非水滴定法与分光光度法;苯乙胺类药物的非水滴定法与溴量法;苯丙胺类药物的非水滴定法、HPLC法。 了解本类药物的其它分析项目与方法。,芳香胺类药物的分析,7-1 7-1-1 对氨基苯甲酸酯类 (芳伯氨基未被取代) 7-1-2 酰胺类 (芳伯氨基被酰化) 7-2 7-3,芳胺类药物,
2、苯乙胺类药物,苯丙胺药物,结构及代表物:通式 典型药物的结构: (均为盐酸盐) 苯佐卡因 普鲁卡因 丁卡因 R 1 H H (CH2)3CH3 R 2 C2H5 CH3CH2N(C2H5)2 CH3CH2N(C2H5)2,71-1 芳胺类-对氨基苯甲酸酯类,对氨基苯甲酸酯类的性质,1)芳伯氨基:重氮化-偶合;易氧化变色;与芳醛缩合成 Stiff碱(但盐酸丁卡因无此反应) 2)水解:分子结构中酯键或酰胺键均易受光线、热、碱而水解,除盐酸丁卡因的水解产物为BABA外,余者的水解产物均为PABA.,对氨基苯甲酸酯类的性质,3)弱碱性:除苯佐卡因外,脂烃胺侧链为叔胺氮原子具有弱碱性,能与生物碱沉淀剂发
3、生沉淀反应,非水溶剂中能用标准酸溶液滴定,对氨基苯甲酸酯类的性质,4)其它特性:本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链,其游离碱为碱性油状液体或低熔点固体,难溶于水,可溶于有机溶剂。其盐酸盐均为白色结晶性粉末,具有一定的熔点,易溶于水和乙醇,难溶于有机溶剂。,7-1-2芳胺类-酰胺类药物,结构通式:,酰胺类典型代表物,酰胺类药物的主要性质,1)水解后显芳伯氨基特性:芳酰氨基在酸性溶液水解a较c、d易水解 2)水解产物易酯化:ab水解产生HAc,HAc与乙醇在硫酸中生成醋酸乙酯香味 3)酚羟基的特性:a与FeCl3呈蓝紫色,可与b、c区别 4)水解速度与分子结构有关: 对乙酰氨基酚贝诺
4、酯利多卡因、布比卡因,贝诺酯,酰胺类药物的主要性质,4)弱碱性:c、d侧链叔胺可与生物碱沉淀剂反应,可与a、b区别 5)与重金属离子发生沉淀反应:c、d侧链上酰氨基的N在水溶液中与铜离子或钴离子络合成有色配位化合物沉淀,此沉淀可溶于氯仿后呈色 6)UV or IR,7-1-3芳胺类药物的鉴别,重氮化-偶合反应,原理:略。如(1)苯佐卡因、(2)盐酸普鲁卡因、(3)盐酸普鲁卡因胺、(4)对乙酰氨基酚、(5)醋氨苯砜、(6)盐酸丁卡因 (1)(2)(3)在HCl中直接与NaNO2重氮化 (4)(5)在HCl或H2SO4中加热水解后与NaNO2重氮化 (6)虽不具有芳伯氨基,但其分子中芳仲胺在酸性环
5、境中与NaNO2反应生成N-亚硝基化合物的乳白色沉淀,可与(12)(3)(4)(5)区别,鉴别,(4)有酚羟基,可直接与Fe3+生成蓝紫色配位化合物,与FeCl3反应,与重金属离子反应,盐 酸 利 多 卡 因,Cu2+ Na2CO3,蓝紫色,CHCl3,黄色,Co2+ H+.T.S,沉淀(细小亮绿色),(1)(2)(6)无此反应,鉴别(与重金属离子的反应),羟肟酸铁盐反应(芳酰胺结构) (3) 与 Hg2+反应 盐酸利多卡因 盐酸普鲁卡因,30%双氧水 缓缓加热至沸,羟肟酸,FeCl3,羟肟酸铁(紫红色 暗棕色 棕黑色),Hg(NO3)2 稀HNO3加热至沸,Hg(NO3)2 稀HNO3加热至
6、沸,黄色,红色或黄色(橙黄色),鉴别水解产物反应,盐酸普鲁卡因0.1g 溶解 白色沉淀 油状(普鲁卡因) 二乙氨基乙醇 (使湿润红色石蕊试纸变蓝色)加热油状物消失 白色沉淀 沉淀溶解 苯佐卡因 0.1g加氢氧化钠试液5ml煮沸即有乙醇生成,加碘试液,加热有黄色沉淀生成并发生碘仿的臭味,H2O 2ml,10%NaOH1ml,加热,冷却 盐酸酸化,过量盐酸,加热,(对氨基苯甲酸钠),鉴别制备衍生物测熔点,测m.p 盐酸丁卡因溶于醋酸钠后,加硫氰酸铵溶液即析出结晶性白色沉淀,此沉淀洗净 干燥测m.p 为 131 oC 。 盐酸布比卡因与三硝基苯酚反应生成的衍生物,熔点为194oC。 三硝基酚利多卡因
7、(难溶于水的黄色沉淀) 的熔点位228232oC。,鉴别UV-IR,见P164图7-1 见P165图7-2 酸盐普鲁卡因与盐酸普鲁卡因胺的区别 酯键被酰胺化,7.1.3含量测定,一、亚硝酸钠法 二、非水溶液滴定法 三、UV 四、比色法 五、盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定 六、HPLC,原理: 定量重氮化 Ar-NHCOR + H2O Ar-NH2 Ar-N2+Cl-,亚硝酸钠滴定法,亚硝酸钠滴定法,测定条件:重氮化反应的速度受多种反应条件的影响且亚硝酸钠及重氮盐不够稳定 A) 溶液的酸度:酸的种类及酸的浓度均影响该反应的速度氢溴酸中最快但其价格较高,常加过量HCl(芳胺:盐酸=1:2.56 mo
8、l)即可:加速反应,增强重氮盐稳定性,防止生成偶氮氨基化合物;但酸度不宜过高,否则芳伯胺的游离受阻反而影响该反应的速度,且使亚硝酸分解。,亚硝酸钠法,B)溴化钾的作用:在HCl存在下加适量KBr (2g)加快重氮化反应速度,因为KBr+HCl=HBr+KCl, HBr+HNO2=NOBr+H2O使被测溶液中NO+浓度增大,从而加快重氮化反应,亚硝酸钠法,C)滴定时温度:.常在室温(1030)下滴定,温度高重氮化反应快,但过高时NaNO2逸失,并可使重氮盐分解;低温下反应太慢;并将滴管尖端插入液面下滴定(液面下2/3),防止HNO3的挥发和分解,因为该反应为分子反应,反应较慢。,亚硝酸钠法,D)
9、滴定速度:因该反应为分子反应,滴定时不宜过快,应缓缓滴加亚硝酸钠且不断搅拌,尤其近终点的最后一滴时,要搅拌15分钟方能确定终点,但我国药典采用快速滴定法。 E)电极的活化:铂电极的灵敏度直接影响测定结果,需滴定前活化,亚硝酸钠法,指示终点的方法:电位法(USP)、内指示剂(重氮盐为无色者)、永停法、外指示剂(碘化钾-淀粉糊剂或试纸)等方法 适用范围:苯佐卡因、盐酸普鲁卡因及片剂、盐酸普鲁卡因胺及其片剂和注射液、醋氨苯砜及其注射液(经水解后) ( ChP2000年),非水溶液滴定法,原理:丁卡因、利多卡因妥卡因其侧链烃胺的叔胺氮及布比卡因侧链哌啶环上的叔胺氮具有弱碱性,用冰醋酸溶解分别以结晶紫、
10、萘酚苯甲醇做指示剂,用HClO4(0.1mol/L)滴定至终点,注意事项,滴定前加Hg(Ac)2除去卤酸盐的干扰 丁卡因在冰醋酸中碱性较弱,加适量醋酐使其碱性增强,使终点(蓝色)明显(滴定突跃敏锐) 利多卡因测定时无需加醋酐,终点显绿色 布比卡因终点指示剂不同于丁卡因和利多卡因,终点显绿色,UV法,1、对乙酰氨基酚的测定 对乙酰氨基酚在0.4%NaOH中最大吸收波长 为2571nm 处测A由E%1cm = 可测定其原料、片剂、注射液、栓剂及胶囊剂的含量(P172) 2、片剂溶出度的测定 3、唾液中的对乙酰氨基酚含量测定 A=86.20C+0.294,A c.100,比色法,重氮化-偶合反应生成
11、偶氮染料,如盐酸利多卡因利用芳伯 氨基的重氮化偶合生成橙红色偶氮染料,于可见光区测A,但专属性低,且干扰多,如磺胺类、对氨基酚类、氨基苯甲酸类均能干扰 改进为:盐酸普鲁卡因在水溶液中与1,2-萘醌-4-磺酸钠溶液反应,生成棕红色化合物,测A482nm 适用范围:盐酸普鲁卡因及制剂、普鲁卡因青霉素及注射剂(肾上腺素 青霉素 焦亚硫酸钠 硝酸苯汞及氯甲酚均不干扰),盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定,原理:在pH7.5的缓冲溶液中,利用该类药物结构中的芳伯氨基于荧胺反应生成荧光物质ex400nm与 ex485nm处测荧光强度。 特点:在0.041.0g/ml范围内呈线性关系(r=0.999),至少在2h
12、内稳定,准确度高,重现性好,总回收率达 99.8%,标准偏差为1.10(n=5),较重氮化法灵敏、简便。 应用:普鲁卡因胺及其制剂,高效液相色谱法,盐酸普鲁卡因注射液的测定 以苯甲酸为内标物 盐酸普鲁卡因注射液中普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸,无需分离提取,方法准确。 此法适用于盐酸普鲁卡因溶液的稳定性考察。 对乙酰氨基酚急性中毒的血药浓度检测,特殊杂质的检查,对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质及光解产物的检查 盐酸罗哌卡因的对映体纯度检查,对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查,对乙酰氨基酚的合成:本品以对硝基氯苯为原料,水解制得对硝
13、基酚,经还原得对氨基酚,再乙酰化得对乙酰氨基酚;或以酚为原料,经亚硝化及还原反应得氨基酚,再乙酰化得本品。,对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查项目,生产过程中可能引入酸性杂质及本品水解产生醋酸,须查其酸度; 本品易溶于乙醇而生产过程中使用的的还原剂铁粉不溶于乙醇,中间体对氨基酚的有色氧化产物,使供试品乙醇溶液的颜色橙红色或棕色深于对照品乙醇溶液,通过检查乙醇溶液的澄清度与颜色借以检查其杂质;,对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查, 有关物质即对氨基酚 、对氯乙酰苯胺、o-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌、醌亚胺,以对氯乙酰苯胺为对照品,用薄层色谱法检查有关物质; (4)由于乙酰化不完全或贮存不当
14、水解产生对氨基酚,使本品带色且有毒性,须严加控制,对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查方法,原理利用对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠试液(Na2Fe(CN)5NO与Na2CO3各1.0g,加水溶解成100ml)作用生成蓝色配位化合物,与对照液比较进行限量检查。,对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查,检查法 供试品1.0g 对乙酰氨基酚对照品1.0g 加对氨基酚50ug 加甲醇溶液(12)20ml溶解后,加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml摇匀,放置30min,如显色,供试液的颜色与对照品液比较,不得更深(0.005%),结构与典型药物:结构通式 R1-CH-CH-NH-R2 R1 R2 R3 HX CH3 H
15、肾上腺素(甲) 同上 CH(CH3) H HCl 盐酸异丙肾上腺素(乙) 同上 H H 重酒石酸去甲肾上腺素(丙) 同上 H H HCl 盐酸多巴胺(丁) -CH3 H HCl 盐酸去氧肾上腺素(戊) 其中甲乙丁苯环3,4位都有2个邻位酚羟基,与儿茶酚类似,均属于儿茶酚胺类药物,CH(OH)COOH CH(OH)COOH,7-2苯乙胺类药物的分析,OH,R3,HO,盐酸麻黄碱(左旋体),盐酸麻黄碱(左旋体) -3335.5 盐酸伪麻黄碱(右旋体) +60.062.5,苯烃胺类(芳烃胺) 具有苯烃胺结构 N原子在侧链上 碱性较一般生物碱强 易与酸成盐,水溶液(1200)pH10.8 侧链上具有不
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