第1518章帕金森.ppt
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1、第十五章 抗帕金森病和治疗老年性痴呆药,第一节 抗帕金森病药,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又称震颤麻痹(paralysis agitants)是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上,随着社会老龄化,呈上升趋势。 原发性(帕金森病):病因尚未阐明。 继发性(帕金森综合征):抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。,主要症状: 静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、 姿势与步态)。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活 不能自理,甚至卧床不起。 病因学说: 多巴胺(DA)学说(公认) 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍
2、学说,病变部位及发病机制 基底神经节 黑质纹状体DA能神 经元变性坏死,DA(5HT、 GABA),维持机体正常运动功能,锥体外系,相互调节、动态平衡,DA Ach 锥体外系反应(震颤麻痹),DA Ach 不自主运动,手足徐动症、舞蹈病,Ach(包括组胺能神经),(),(+),根据以上发病机制,提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外,应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。,治疗帕金森病,研究进展 1、外因:近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定(MPTP)物质有关,该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化:正常时,脑内CA递质(DA、
3、NA等),代谢产生过氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除,随着年龄的增长(老年人),这两种酶的含量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由苦,导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性:PD病人长期大量应用左旋多巴,脑内DA增加。,MPTP,MPP+(神经毒性) 致DA神经变性坏死,且用这种物质复制灵长类动物(猴)的震颤麻痹病理模型。,MAO-B,DA,O2-,OH 加重震颤麻痹症状,MAO-B,新的治疗思路 以上氧化应激自由基学说,导致神经元变性坏死,又启发另一种新的治疗思路,抗氧化治疗。即采
4、用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓PD病变进程;在病人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。,一、左旋多巴及其增效剂 左旋多巴(L-dopa) 药理作用与机制 左旋多巴对大多数 PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为 显著,用药后患者感觉良好,抑制和淡漠 症状改善,能关心周围环境,思维清晰敏 捷,听觉口语学习能力明显改善,生活质 量明显提高。,特点 奏效慢,用药23周后才出现体征的改 善,16个月后获得最大疗效
5、。 对轻症及年轻患者疗效好,对重症及 年老患者疗效差。 机制 L-dopa属DA的前体药,本身无药理活性,在脑内转化为DA,补充了纹状体中DA的不足,提高中枢DA神经功能,抑制胆碱能神经功能,产生抗震颤麻痹的作用。,体内过程 口服后主要在小肠经主动转 运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%, 99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反 应的主要原因。因此,提出与外周多巴脱 羧酶抑制剂合用达到增效,减少不良反应, 还可减少左旋多巴的用量。,临床应用 1帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人,运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后,
6、约半数病人失效。 2肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人,由于肝功能障碍,血中苯乙胺、酪胺升高,在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺(伪递质)防障正常神经功能。用左旋多巴后,转化为NA恢复正常神经功能,病人逐渐转为清醒,鱼,不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 1胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗,由于产生耐受性,胃肠道反应可减轻。 2心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应,表现头晕,偶见晕厥。少数病人可致心律失常(DA兴奋心脏1受体所致) 3不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作,发生率约4080%,多在长期
7、用药后出现,主要是由于DA补充过度有关,须减量。少数病人在长期用药后,可出现“开关现象”,表现为突然多动不安(开),转为全身产生强直不动(关),二者交替出现,机制尚无完满解释。 4精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。,卡比多巴(Carbidopa) 苄丝肼(benserazide) 外周多巴脱羧酶抑制剂,不易通过血脑屏障。 单独应用对PD无治疗作用,主要与左旋多巴按一 定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。 信尼麦(sinemet,心宁美) 左旋多巴:卡比多巴=10:1(100mg:10mg) 复方苄丝肼(美多巴,Madopar) 左旋多巴:苄丝肼=41(100mg25m
8、g),联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效(增效) 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量(7080%),二、单胺氧化酶B抑制药(MAOBI) 司来吉兰(Selegiline) 为特异性MAOBI。MAO 共同参与酪胺和DA的降解。 近年研究发现:MAOB在PD的发病机制中起重要 作用。MPTP MPP+(神经毒性),引起神经元变 性坏死;长期应用左旋多巴,脑内DA含量增高,在 MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病 情发展的危险因素之一。,A型(外周肠道),B型(中枢),MAO-B,因此,早期应用MAOBI,保护黑质DA神经元,延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用,可减
9、少后者的剂量和副作用,使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂,阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式,保护DA神经元,延缓PD病情发展,尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。,三、其他 金刚烷胺(amantadine) 机制:促进黑质纹状体DA神经末稍释放 DA。 溴隐亭(bromocriptine) 机制:多巴胺受体激动剂。 培高利特(pergolide) 机制:多巴胺受体激动剂(D1、D2受体), 作用比溴隐亭强10倍,四、中枢肮胆碱药 苯海索(benzhexol),又称安坦(Artane) 机制:中枢抗胆碱作用,主要用于抗 精神病药引起的锥体外系症状 (帕金森综合症)。,
10、帕金森病药物治疗临床评价 目前尚无预防或根治此病的公认的办法,各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转,但几乎皆不可能阻止本病的自然发展。长期应用左旋多巴类药,特别在剂量过大时,脑内DA升高,在MAOB催化下,产生自由基,是增加或加重神经元变性,导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。 所以,近来有人主张,在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间,在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系,达到一定程度的疗效即可,不宜追求所谓“最大疗效”,更宜严防超量。抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞,延缓疾病进展的目的,但尚待确认。医生必须根据病人病情选择药物,并随时调
11、整。,第十六章 中枢兴奋药 提高中枢神经系统功能活动的一类药物。广义的中兴药还应包括精神兴奋药,因无临床实际意义,不在此介绍。 第一节 主要兴奋大脑皮层的药物 咖啡因(caffeine)为咖啡、茶叶中主要生物碱。 药理作用 1中枢作用 小剂量主要兴奋大脑皮层,提神醒脑(喝茶、 喝咖啡) 较大剂量可兴奋呼吸中枢,呼吸加深加快。 中毒剂可致惊厥。,2心血管作用 中枢 兴奋迷走及血管运动中枢,心率,血管 收缩 外周 直接兴奋心脏,扩张血管,心率 两者作用相反,一般外周作用占优,无治疗意义。 临床应用 1各种原因引起中枢抑制状态 提神醒脑。 2治疗神经衰弱 巴氏合剂 3与解热镇痛药合用 治疗头痛(如去
12、痛片、APC) 不良反应 引起失眠,过量可致惊厥,第二节 主要兴奋延脑,呼吸中枢的药物 尼可刹米(nikethamine;可拉明coramin) 直接兴奋呼吸中枢,使呼吸加深加快,临床主要用于各种原因所致呼吸抑制(衰竭)。 作用快,维持时间短,常用注射给药。过量可致惊厥。 山梗菜碱(Lobeline,洛贝林) 间接兴奋延脑呼吸中枢;作用快、短,安全范围较大,临床主要用于新生儿窒息,也可与可拉明交替使用,治疗各种原因所致呼吸中枢抑制(衰竭),过量也可致惊厥。,第十七章 镇痛药 疼痛是多种原因(疾病、伤害刺激)所致的常见症状,使患者感受痛苦,影响病人情绪,尤其是剧痛,还可引起生理功能紊乱,甚至休克
13、,适当选用镇痛是必要的。 镇痛药消除或减轻疼痛的药物,镇痛时病人意识清醒,其他感觉不受影响。 疼痛部位与性质是疾病诊断的重要依据,因此,对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛,以免掩盖病情,贻误诊断。 镇痛药按其作用特点和机制分为强镇痛药和解热镇痛药两大类。,第一节 阿片生物碱类镇痛药,阿 片:含20多种生物碱 代表药:吗啡,吗啡(morphine) 属阿片生物碱类,从罂粟科植物未成熟果实(浆汁)阿片中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻;1806年,德国学者分离提取,并命名为吗啡。 药理作用 一、中枢神经系统 1镇痛 强大,对各种疼痛有效,特别对慢性钝痛效好,与全身麻醉药镇痛不
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