第43章 人工合成抗菌药.ppt
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1、第43章 人工合成抗菌药,三峡大学医学院药理教研室 李世刚,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药 甲氧苄啶,硝基呋喃类,硝基咪唑类,:甲硝唑(灭滴灵),教学基本要求,掌握: 1.喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内 过程、临床应用、不良反应; 2.磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过 程、不良反应; 3.TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用。 熟悉: 环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙 星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺 甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺药的特点 。 了解: 喹诺酮类抗菌药的分类、磺胺类抗菌药的分 类、其他药物的特点 。,第一节,喹诺酮类抗菌药 quinolones,
2、一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点:抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物,尤其第三代喹诺酮类药物(氟喹诺酮类)。,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA) 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),各代喹诺酮类药物的主要
3、特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括:口服F,药物血浓和组织中浓度,t1/2,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的
4、基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,【构效关系】,C6引入氟; N1引入环丙基; C7引入哌嗪环; C7引入甲基哌嗪环; C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟; C8引入氯或氟; 甲氧基取代C8氟或氯,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基 ,甲基 哌嗪环,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性 5-100倍,与gyrase的 亲和性2-17倍, 如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基抗菌活性, 对衣原体、支原体作用,如环丙沙星 等。 C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口
5、服F, 穿透力,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性,如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯光敏反应,如莫西沙星。,【Mechanism of Action】 important,1.主要机制:抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制,杀灭细菌。 (1)DNA回旋酶(gyrase) (2)拓扑异构酶(topoisomerase)IV,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先
6、解旋,导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2),作用于正超螺旋: A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。,问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制?,哺乳动物真核细胞
7、中不含DNA回旋酶,而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶,喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制,故喹诺酮类对细菌的选择性高,而对人体的不良反应少。,?,拓扑异构酶的作用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶,可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。,(),【Mechanism of Action】 important,2.其他可能机制: (1)抑制细菌RNA及蛋白质合成; (2)诱导菌体DNA错误复制; (3
8、)抗菌后效应(PAE)。 (4)新近研究发现: 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB,【Resistance】,特 点:本类之间有交叉耐药性。 耐药菌: 金葡菌,肠球菌,大肠,铜绿假。 机 制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异; 2.外膜通透性降低;如OmpF缺失。 3.外排体系增强(外排泵)。 研究进展:DNA回旋酶抑制剂2-Pyridone; 外排泵抑制剂MC-207110 。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lome
9、floxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星(gatifloxacin) (后三种为第四代),三、氟喹诺酮类的共性,体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意,【Pharmacokinetics】,1.吸收:PO吸收良好,但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F。 2.分布:血浆蛋白结合率低,穿透性好,分布广泛:肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓, 脑脊
10、液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。 3.代谢与排泄:培氟-主要肝代谢、胆汁排泄; 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排; 其他药物肝肾清除均很重要。,【Antibacterial Action】 important,抗菌性质:广谱杀菌 抗 菌 谱: 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用; 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用(第4代抗厌氧菌作用最强)。,【Clinical Uses】 important,1.泌尿生殖道感染: (1)对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等 均有效; (2)淋病:首选环丙-、氧氟-、内酰
11、胺类 (3)铜绿假单胞菌性尿道炎:首选环丙沙星,【Clinical Uses】 important,2.呼吸系统感染: (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星,或+万古霉素; (2)支原体、衣原体、军团菌感染: 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染: 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【Clinical Uses】 important,3.肠道感染及伤寒: 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎:首选 伤寒、副伤寒:首选氟喹诺酮类/头孢曲松 4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。 5.除诺氟沙星外,均可用于:铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致
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