第6+7章胆碱受体激动药+胆碱酯酶药.ppt
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1、1,2019/6/20,第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists),2,2019/6/20,教学目的与要求,掌握新斯的明作用特点、用途与不良反应,有机磷酸酯类、抗胆碱酯酶药中毒表现及其解救; 熟悉毛果云香碱、毒扁豆碱的作用、用途与不良反应; 了解毛果云香碱、新斯的明、毒扁豆碱的不良反应及防治。,3,2019/6/20,M胆碱受体激动药:临床药 物较多,具有较好的临床 实用价值。 胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药:主要有 尼古丁,对NN、NM受体均 有激动作用,无实用价 值,仅具有毒理学意义。,4,2019/6/20,一、M 胆碱受体激动药,胆碱酯类:多数兴奋M、N
2、受体,但以M受体为主,主要包括乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱 天然拟胆碱生物碱:毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱,5,2019/6/20,(一)、胆碱酯类(M、N受体激动药) 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach),工具药 来源 1.内源性:Ach为胆碱能神经递质。 2.药用Ach为人工合成品。,6,2019/6/20,Ach在体内性质不稳定,易被AchE水解。 脂溶性差,口服不吸收,也难通过血脑屏障,进入胃肠道的Ach迅速水解失效,部分作用只有大剂量静脉注射才能出现。 M、N受体激动药,作用广泛,选择性差 Ach无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。 临床应用选择性大,作用时间
3、长的药物,这些药物差异体现在作用强度和选择性。,7,2019/6/20,药理作用 1.扩张血管:静注小剂量基本上引起所有血管扩张(含肺和冠状血管),短暂血压下降,反射性心率加快 机制: 多数血管缺乏胆碱能神经,主要是Ach-血管内皮细胞M3-NO-弥散-平滑肌细胞舒张;继发激动交感神经末梢突触前膜M1受体,抑制NE释放。 依赖内皮的完整;如受损或大剂量则直接兴奋血管平滑肌细胞受体引起平滑肌收缩,8,2019/6/20,静脉注射先阿托品后大剂量乙酰胆碱,血压升高,是交感神经节兴奋和刺激肾上腺髓质释放儿茶酚胺的结果,9,2019/6/20,正常血压及静注小剂量10-5M乙酰胆碱0.1ml/kg,1
4、0,2019/6/20,正常血压及先静注10-2M阿托品0.1ml/kg后大剂量10-2M乙酰胆碱0.1ml/kg,11,2019/6/20,2.心脏作用:负性频率、负性传导、负性肌力作用(心房心室)、缩短心房不应期 以上直接作用可因反射作用衰减 心胆碱能纤维:窦房结、心房、房室结、蒲肯野纤维,心室少,12,2019/6/20,窦房结:增加复极化电流,减慢舒张期自动去极化速率 房室结:主要减慢传导和延长不应期 普肯野纤维:小,抑制自律性,室颤域值增加 产生心动过缓和房室传导阻滞需大剂量,13,2019/6/20,心房:M2介导的G蛋白调节K+通道激活,超极化,不影响传导,缩短动作电位时程及有效
5、不应期,额外钠通道激活,异位起博点的房颤和房扑 心房动作电位很短,原因为Ito(1相)较大以及有IKur ,IkAch (3相) 心室:心肌收缩力减弱,迷走Ach激动交感神经末梢突触前膜M1受体,抑制NE释放,14,2019/6/20,3.平滑肌作用:胃肠道平滑肌收缩;泌尿道平滑肌、膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛;支气管平滑肌收缩;瞳孔括约肌收缩、睫状肌环状肌收缩,调节于近视。 直接给与效应不明显,因作用短暂。,15,2019/6/20,4.腺体作用:汗腺、泪腺、唾液腺、气管和支气管腺体、消化道腺体分泌增加 5.骨骼肌收缩:实验中动脉注射引起骨骼肌收缩,静脉注射水解太快 6.其他:交感、副交感神经
6、节兴奋;兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体;肾上腺髓质释放;外周给药不易进入中枢,几无中枢作用,16,2019/6/20,卡巴胆碱(carbachol) 对M、N激动作用与Ach相似,但不易被AchE水解,故作用时间较长。 对膀胱和肠道作用明显,可用于术后腹气胀和尿潴留;仅用于皮下注射,禁用于静脉注射。 体内作用广泛,选择性较差,副作用较多,阿托品解毒作用差,很少全身给药。 目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。,17,2019/6/20,醋甲胆碱(methacholine) 药理作用与Ach相似,可被AchE水解,但水解较慢,故作用较长。 对M受体具有较强选择性,显著的毒蕈碱样和轻微的烟碱样作用,对
7、心血管系统作用尤明显,副作用多。 临床主要用于口腔粘膜干燥症。,18,2019/6/20,贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱) 药理作用与Ach相似,稳定不易被AchE水解。 本品对胃肠平滑肌及泌尿道平滑肌的作用强,对心血管作用弱。 临床用于术后腹胀气、胃滞留、胃张力减退症、尿潴留等。疗效优于卡巴胆碱 可口服或皮下注射、静注,19,2019/6/20,胆碱酯类禁忌症 1.哮喘,支气管收缩 2.甲亢发生房颤 3.冠脉缺血,低血压引起 4.消化性疾病 5.其他如潮红、出汗、腹部绞痛、嗳气、膀胱张力敏化、视力调节困难、头痛、流涎等,20,2019/6/20,(二)、生物碱类 (M受体激动药)
8、天然:毛果芸香碱、槟榔碱(工具药) 、毒蕈碱(工具药) 人工合成:震颤素(基底神经节M激动,帕金森病样,工具药),21,2019/6/20,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 药理作用 作用机制:选择性(直接)激动M受体,产生M样作用。 对眼和腺体的作用明显,汗腺特别敏感 对心血管的影响小。,22,2019/6/20,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体,使虹膜括约肌收缩,瞳孔缩小。局部用药作用持续数小时至1天。 去甲肾上腺素能支配瞳孔开大肌,23,2019/6/20,(2)降低眼内压,缩瞳作用 房水产生及回流途径,24,2019/6/20,(3)调节痉挛 睫
9、状肌M受体兴奋,环形肌收缩, 悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊的近视状态称调节痉挛。 睫状肌也受去甲肾上腺素支配,但一般不影响。 睫状肌 悬韧带,晶状体,25,2019/6/20,26,2019/6/20,2.对腺体作用 皮下注射较大剂量10-15mg毛果芸香碱,可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。其他腺体分泌也增加,27,2019/6/20,临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物,比抗胆碱酯酶药如毒扁豆碱更好耐受。低浓度2%滴眼,禁用高浓度。 特点:作用快,数分钟起效、温和、短暂持续4-8h,刺激性小,渗透性好。调节痉挛作用持续2h.,28,2019/6/20,青光
10、眼的药物治疗:胆碱酯类毛果芸香碱和抗胆碱酯酶药毒扁豆碱 原发性: 闭角型、窄角型(充血性青光眼),前房角间隙狭窄:急症,药物控制,最终手术 宽角型、开角型(单纯性青光眼),巩膜静脉窦血管硬化:手术差,持久治疗,前列腺素类(曲伏前列腺素滴眼液,苏为坦)、碳酸苷酶抑制剂乙酰唑胺更常用。 继发性: 先天性:手术,药物差,29,2019/6/20,2.虹膜睫状体炎 与扩瞳药如0.5%-1%阿托品交替使用,防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥,阿托品中毒解救。 口服5-10mg增加唾液腺的分泌,可治疗头颈部放疗后的口腔干燥,汗腺分泌增加。,30,2019/6/20,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。
11、 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状,出汗、视力障碍。可用阿托品皮下或静注对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦,防止药液吸收产生副作用。,31,2019/6/20,毒蕈碱,经典的M受体激动药 中毒阿托品肌注解救:每隔30分钟1-2mg,32,2019/6/20,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁) 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含3%-8%,烤烟含1% -2%。 天然液态、挥发性、无色生物碱,脂溶性极强,可变为棕色,33,2019/6/20,毒性作用 作用广泛复杂,烟碱在临床上无实用价值,但在毒理上有很大的意义。 烟碱剧毒,急性中毒死亡快,与氰化
12、物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20-30mg),一支雪茄烟含烟碱量100-150mg。脂溶性强,烟碱在粘膜极易吸收,吸收后80%-90%在体内破坏,少部分以原形从肾排出。,34,2019/6/20,药理作用 兴奋自主神经节和神经肌接头的N受体 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期作用,35,2019/6/20,急性作用复杂不可预测 外周神经系统:小剂量直接兴奋神经节细胞,较大剂量先兴奋后阻断;对肾上腺髓质,小剂量兴奋促释放,大剂量相反;神经肌肉接头类似神经节 中枢神经系统显著兴奋;小剂量产生弱的镇痛作用,剂量增大,震颤转为
13、惊厥;兴奋呼吸,大剂量转为抑制引起呼吸麻痹。 引起呕吐 Pleasure-奖赏作用,36,2019/6/20,心血管系统:犬静脉注射,出现心率加快和较持久地血压升高 胃肠道:张力增高,蠕动加快,恶心呕吐腹泻 外分泌腺:先兴奋继抑制,唾液和支气管腺体的分泌 慢性和长期作用:长期吸烟与许多疾病有关:肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,37,2019/6/20,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶, acetylcholinesterase,AChE) 分布于胆碱能神经元,对Ach特异性高, 水解活性高 ChE
14、 丁酰胆碱酯酶BuChE,血清酯酶, 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 神经元不存在 分布肝脏、血浆、神经胶质细胞和卫星细 胞。对Ach特异性低,水解活性弱。,38,2019/6/20,乙酰胆碱酯酶的结构,39,2019/6/20,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,40,2019/6/20,抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药: 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 结合牢固 水解较慢 难逆性抗胆碱酯酶药: 有机磷酸酯类,41,2019/6/20,42,2019/6/20,易逆性抗胆碱酯酶药,43,2019/6/20,药理作用及作用机制 1、抑制AchE,使Ach增加,产
15、生M和N样作用。 2、促进躯体运动神经末梢释放Ach; 3、直接激动N2受体。,44,2019/6/20,药理作用,1.眼:局部应用结膜充血,瞳孔缩小,调节痉挛作用短于缩瞳,眼内压下降,近视,但对光反射不消失。 2.胃肠道:促进胃的收缩,增加胃酸分泌;对食管下段明显兴奋,促进小肠、大肠(特别结肠)的活动。 3.骨骼肌神经肌肉接头:抑制胆碱酯酶,逆转竞争型神经肌肉阻滞药的肌肉松弛,新斯的明还有一定的直接兴奋作用,毒扁豆碱无直接兴奋作用;治疗剂量收缩力增强,大剂量导致震颤。 游离乙酰胆碱的寿命短于200ms,短于终板电位的衰退时间和肌肉的不应期。一对一,同步。非同步的肌纤维兴奋和纤颤。,45,20
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