乙肝孕妇抗病毒策略.ppt
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1、,乙肝孕妇孕期抗病毒治疗,概 述,乙型肝炎病毒的慢性感染是全球性的公共卫生问题,我国目前有HBV携带者约9600万,女性占40%,孕妇携带乙肝病毒约5-10%,围产期母婴传播是HBV最主要传播途径之一。 自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来,婴儿感染率已明显下降,但仍有约10%的婴儿阻断失败。 研究表明:母婴阻断失败的主要原因是宫内感染,而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施。 孕妇血清中HBV-DNA载量与母婴传播呈正相关,降低母血病毒载量能降低宫内感染的风险。 阻断母婴传播是乙肝的源头预防。,“母婴传播”概念,指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲; 尤其是表面抗原、e抗原双阳性
2、的母亲; 在妊娠和分娩的过程中,将乙肝病毒传播给胎儿或新生儿,引起婴儿HBV感染的过程。,母婴传播途径,一是宫内传播。婴儿在母体内通过血液循环而感染乙肝病毒,这种垂直传播方式引起的感染约占5-15%,母婴阻断失败主要发生在宫内感染的病例。 二是产程传播。即在分娩时婴儿的皮肤、黏膜擦伤或胎盘剥落时,母亲血液中的病毒通过破裂的胎盘,进入脐带血,而进入新生儿体内。这一过程感染的可能性最大,这种情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒,也可以传播乙肝。 三是分娩后。婴儿与母亲的密切接触、母乳喂养,也可以传播乙肝病毒。,母婴传播途径,母婴传播的高危因素,1、孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传播成正相关 高风
3、险: HBV-DNA1106 copeis/ml; 低风险: HBV-DNA 1103-6 copeis/ml; 极低风险:HBV-DNA1103 copeis/ml。 2、胎盘屏障的完整性 3、胎儿的遗传易感性 4、E抗原的相关性,乙型肝炎的母婴传播,母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径,估计有40%50%的感染者是因母婴传播而感染 如果不接受乙肝疫苗预防,乙肝妈妈所生的孩子60在两年内可感染上乙肝病毒 e抗原阳性的妈妈所生的孩子95%在一年内表面抗原阳性。 采取干预措施后母婴传播率在10%以下。,Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-202,宫内感染,胎盘结
4、构,产时感染,N Engl J Med 1976; 294:746-9,产后感染,www.who.int/vaccines-documents/,乙型肝炎疫苗,NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Child 1993; 147: 1316-20.,我国HBV感染率下降,乙肝后代疫苗免疫的失败率,疫苗预防失败率各家报道不一,HBV DNA阳性母亲所生的新生儿,单用乙肝疫苗时免疫失败率20% 联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG),仍有10%左右的婴儿阻断失败 这些免疫失败的婴儿大部分
5、是产前宫内感染引起的,而宫内感染与母亲血清HBV DNA水平密切相关,乙肝宝宝疫苗免疫的失败率,母亲HBV -DNA水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.,在没有疫苗预防的情况下,母亲HBV-DNA水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.,在没有疫苗预防的情况下,抗病毒治疗可有效抑制HBV复制,妊娠期间药物安全性分类,美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类: A类:动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害 B类:动物实验证实对胚胎没有
6、危害,但临床研究未能 证实或无临床验证资料 C类:仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用, 但人类缺乏研究资料证实 D类:临床有资料证实对胎儿有危害,但治疗孕妇疾病 的疗效肯定,又无代替药物,权衡利弊后再用 X类:证实对胎儿有危害,妊娠期禁用,Hepatology, 2007, 45:1056-1075,妊娠期间药物安全性分类,Hepatology, 2007, 45:1056-1075,拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类 如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险,则可以应用这些药物。 恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性,被归入C类。 普通干扰素和聚乙
7、二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。,拉米夫定妊娠期安全性研究,早期研究: 妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同 可透过胎盘 经乳汁分泌 新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半,Clin Pharmacokinet, 1999, 36(1):41-66. J Infect Dis, 1998, 178(5):1327-1333. Am J Obstet Gynecol, 2001, 184(2):153-158.,拉米夫定妊娠期安全性研究,Teratology, 2001, 63(1):26-37. Psychopharmacology (Berl), 2
8、001, 153(4):434-442. Neurotoxicol Teratol, 1999, 21(4):365-373.,以后的研究表明: 拉米夫定对动物没有致畸性,对雌性和雄性的生殖能力也没有影响 只有在高剂量(500 mg/kg)的情况下,可能对幼鼠出生后的行为有一定影响。 我国的研究证明,拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的,并能有效降低母鼠的HBV-DNA水平。,拉米夫定妊娠期安全性研究,药品说明书,遗传毒性研究: 拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性,但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性 大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(
9、血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍),未见明显的遗传毒性,拉米夫定妊娠期安全性研究,药品说明书,生殖毒性研究: 大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍),其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响 大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000 mg/kg/d (血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)口服,均未表现出明显的致畸作用,拉米夫定妊娠期安全性研究,药品说明书,生殖毒性研究: 当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时,出现早期胚胎死亡率升高 大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时,未见此类
10、现象发生。,拉米夫定:妊娠期安全性B类,在艾滋病的治疗中,拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物,用于艾滋病的母婴阻断。 2007年,在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物。,拉米夫定:妊娠期安全性B类,Hepatology, 2007, 45:1056-1075,拉米夫定阻断HBV母婴传播,目前已有多项研究表明 在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的 能有效地预防胎儿子宫内HBV感染,减少乙肝疫苗免疫的失败率,提高母婴传播阻断率,美国提出乙肝母婴阻断路线图,慢性乙肝女性妊娠期的治疗,大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动,需要治疗 但是:
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