微小RNA及其在医学中的应用 (2).ppt
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1、微小RNA及其在医学中的应用,一、微小RNA的发现,人类基因组中,蛋白质编码区只占1-2。其它98的基因组有什么功能呢?约24为内含子序列,这么冗长的内含子序列有什么生物学功能呢?,后基因组时代的中心法则,RNA 加工,基因调节,DNA 修复和重组,基因组的保持,基因组的表达,后基因组时代的基因调控:RNA 调控,人类基因组绝大部分被转录成RNA 非编码RNA的数量是编码RNA的数百倍 生物体复杂性被隐藏在它们所输出的非编码RNA内,而非编码序列内。,2006年的诺贝尔生理学奖获得者:,Andrew Z. Fire Craig C. Mello,第一个被发现的miRNA (lin-4)由哈佛大
2、学的Victor Ambros 发现的(1993) 第二个被发现的miRNA(let-7)由哈佛大学的博士后Frank Slack (Ruvkun 实验室)发现的(2000),Victor Ambros,Gary Ruvkun,微小RNA(microRNA, miRNA)的发现,第一个被发现的miRNA: lin-4,Ruvkun G, Wightman B, Ha I. The 20 years it took to recognize the importance of tiny RNAs. Cell. 2004 Jan 23;116 (2 Suppl):S93-6. Lee R, Fei
3、nbaum R, Ambros V. A short history of a short RNA. Cell. 2004 Jan 23;116 (2 Suppl):S89-92,近年来被鉴定的miRNAs越来越多 至今超过17000 miRNAs已被发现 可以免费获得 http:/microrna.sanger.ac.uk/sequences/,二、微小RNA的特点,微小RNA的作用特点,主要是在蛋白质水平调控 端-个核苷酸高度保守,主要作用在靶mRNA的端非翻译区(unstranslated region, UTR) 分完全和不完全配对两种方式,哺乳动物主要为不完全配对结合,影响mRNA的
4、成熟、转运、稳定性或者在直接调控翻译 是翻译抑制还是剪切mRNA,除配对因素外,还取决于RISC中组装元件的功能,如Arg蛋白,小干扰RNA(small interfering RNA; siRNA) 和微小RNA的异同点,siRNA和miRNA的相同点,三、微小RNA的主要功能,miRNA,发育 增殖 (干细胞),疾病,分化 凋亡,Victor R. Ambros,秀丽线虫 C. elegans,1. 调控发育过程,miR-124a局限表达于神经组织 miR-1局限表达于骨骼肌和心肌,青鳉,斑马鱼,小鼠,果蝇,miRNA的表达具有组织特异性,( Science 2004),3种miRNA控制
5、造血干细胞向淋巴细胞的分化过程,2. 调控细胞分化,3. miRNAs与心血管疾病,(调控心肌前体细胞 的增殖),4、miRNA 与病毒感染,miRNA与肝炎病毒,HCV,HBV,miRNA,基因表达,信号传导,肝细胞肝癌发生、发展,诊断、治疗,在肝炎模型中发现的肿瘤相关miRNA,HCV,HBV,has-miR-191,Worse survival in acute myeloid leukemia,p53 tumor supressor pathway,has-miR-34,has-let-7a,ras and c-myc genes,has-miR-133b,Sequamous cell
6、 carcinoma,has-miR-142-5p,Hematopoietic specific,Normal,5.微小RNA与肿瘤的关系,微小RNA调控癌基因表达,下调miRNA表达,促进了E2F1的表达,Western Blotting,NorternBlotting,有些微小RNA可能是致癌基因,mir-1792高表达,增加mir-1719b的表达,加速了c-myc诱导的淋巴瘤形成,miRNAs与肿瘤的关系,miRNA与疾病关系的研究策略,哪些miRNA表达,miRNA文库筛选,分离,克隆,测序,miRNA表达谱分析,哪些基因是miRNA 的靶基因,哪些重要的miRNA影响到 某种生命活
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