医学免疫学-01.ppt
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1、医学免疫学,参考教材,基础免疫学,免疫生物学 分子免疫学 免疫遗传学 免疫病理学,血液免疫学 肿瘤免疫学 移植免疫学 生殖免疫学,临床免疫学,免疫学(immunology) 研究机体免疫系统结构和功能、免疫相关疾病发生机制、免疫学诊断和防治措施的独立学科。,免疫的概念(Concept of immunity),传统概念:免疫指抵御传染病的能力 现代概念:是指机体识别并排除 “非己”物质所产生的 生物学效应,是一种生理性防御功能。其作用 是维持机体内环境的平衡和稳定,正常情况下 对机体是有利的,但在一定条件下也可以有害。,免疫功能,免疫系统的组成,人体免疫器官,免疫细胞,免疫应答的种类,固有免疫
2、(天然免疫/非特异性免疫) Innate Immunity(natural/nonspecific) 适应性免疫(获得性免疫/特异性免疫) Adaptive Immunity(acquired/specific),固有免疫(Innate Immunity),概念:生物在长期种系进化过程中逐渐形成的防御功能 经遗传而获得,并非针对特定抗原,属天然免疫。 (第一道防线) 特点: 与生具有; 非特异性;无记忆性;作用迅速。 包括:物理屏障:皮肤粘膜屏障、血脑屏障、血胎屏障 化学屏障:溶菌酶、抗菌肽、补体、细胞因子等 细胞屏障: M 、DC、NK、粒细胞等 抗原识别方式:PRRPAMP,适应性免疫(A
3、daptive Immunity),概念: 个体发育过程中接触特定抗原后产生, 仅针对该 特定抗原而发生反应. 特点: 特异性; 耐受性; 记忆性 效应细胞: T细胞(介导细胞免疫应答) B细胞(介导体液免疫应答) 抗原识别方式:TCR/BCR-抗原肽 分为三阶段:识别阶段、 活化增殖阶段 效应阶段,固有免疫与适应性免疫,病毒感染过程中主要抗病毒的细胞与分子的变化,适应性免疫应答,体液免疫应答和细胞免疫应答,免疫记忆:初次应答和再次应答,固有免疫和适应性免疫之间的关系,固有免疫是适应性免疫应答启动的前提 协助适应性免疫应答产物发挥效应 抗体是固有免疫系统的 “眼睛” Antibody Comp
4、lement lysis of target cell Mf NK: ADCC 适应性免疫细胞与固有免疫细胞之间的协同作用 固有免疫与适应性免疫的时间互补,抗原(Antigen),抗原(Ag):是一类能刺激机体免疫系统产生特异性 免疫应答;并能与相应的免疫应答产物(抗 体和/或效应淋巴细胞)在体内或体外特异 性结合的物质。 两种特性:免疫原性(Immunogenicity) 抗原性/反应原性 (Antigenicity),抗原是机体免疫应答的启动因素,半抗原(Hapten):,只具有反应原性而无免疫原性的抗原物质 如:某些激素、小分子药物等,Haptens are valuable resea
5、rch and diagnostic tools,DNP: dinitrophenyl(二硝基氟苯),抗原的特异性,指抗原与其受体(T细胞受体和B细胞受体)或免疫应答产物抗体专一结合的性质。,抗原的特异性决定了适应性免疫应答的特异性。,不同抗原活化不同的T或B细胞克隆,产生特异性免疫应答,抗原识别: 抗体 BCR TCR MHC,抗原表位决定抗原的特异性,抗原表位(Epitope/Antigenic determinant),抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团,其性质、数目、位置和空间构象决定着抗原的特异性。,表位类型,T细胞对抗原的识别,T细胞只能识别被APC加工处理的抗原,被TCR识别
6、的抗原表位。 特点:1.为线性表位 2.存在于抗原分子的任何部位 3.需经抗原递呈细胞(APC)加工处理,与MHC结合。 4. 被TCR识别的肽段。,T细胞表位和B细胞表位,(T and B cell epitopes),T细胞表位:,B 细胞表位:被BCR识别的抗原表位。,特点:1. 存在于抗原分子表面或转折处 2.具有构象依赖性,为构象表位或线性表位。 3.无需与MHC结合可直接被BCR识别。,T细胞表位与B细胞表位的特性比较,抗原的种类及医学上的重要抗原,免疫原、半抗原、耐受原、变应原 蛋白质, 多糖, 核酸、脂类抗原等 根据诱生抗体时是否需Th细胞参与分类 根据Ag与机体的亲缘关系分类
7、,现代社会中最常见的变应原,Dust mites,Pollens,Sugi pollens are the dominant outdoor antigen.,In “bio-deprived” indoor space, mites become the dominant antigen.,根据Ag与机体的亲缘关系分类,异种抗原(xenoantigen) 同种异型抗原(alloantigen) 自身抗原(autoantigen) 异嗜性抗原(heterophil antigen),同种异型抗原(alloantigen),ABO血型抗原 Rh血型抗原 组织相容性抗原(HLA抗原),同一种属不同
8、个体间存在的特异性抗原,隐蔽的自身抗原 such as:brain, corneal tissue, sperm, thyroid globulin. 自身抗原的改变,自身抗原(autoantigen),存在于人、动物、植物及微生物等 不同物种间的共同抗原。 如:链球菌与人肾小球基底膜及心肌内膜 大肠埃希菌86含人类血型物质。,医学意义: 是引起免疫病理损伤的物质基础。 借助异嗜性抗原辅助临床诊断,异嗜性抗原 (heterophil antigen),免疫球蛋白/抗体 Antibody,Kabat and Tiselius - 1938,Injected a rabbit w/ ova,Abs
9、orbed Serum w/ ova Ag.,Before,After,Result: g fraction is responsible for immune protection,免疫球蛋白在体内存在的两种形式,膜型(membrane Ig, mIg):BCR 分泌型(Secreted /Soluble antibody ),Ig分子的结构(structure),“Y”字型的四肽链,两 条完全相同的重链(H) 和两条完全相同的轻 链(L)通过二硫键连接而 成。,H链:约450550氨基酸,L链:约210氨基酸,高变区(HVR):VH和VL各有3个氨基酸组成和排列顺序高度可变的区 域. 又称
10、互补结合区(CDR) 骨架区(framework region),Binding of an antigen by an antibody. This model of a globular protein antigen (hen egg lysozyme) bound to an antibody molecule shows how the antigen-binding site can accommodate soluble macromolecules in their native (folded) conformation. The heavy chains of the an
11、tibody are colored red, the light chains are yellow, and the antigen is colored blue. (Courtesy of Dr. Dan Vaughn, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York.) A view of the interacting surfaces of hen egg lysozyme (in green) and an Fab fragment of a monoclonal anti-hen egg lysozyme
12、 antibody (VH in blue and VL in yellow) is provided. The residues of hen egg lysozyme and of the Fab fragment that interact with one another are shown in red. A critical glutamine residue on lysozyme (in magenta) fits into a “cleft“ in the antibody. (This figure is based on Figure 3B and reprinted w
13、ith permission from Amit AG, RA Mariuzza, SE Phillips, and RJ Poljak. Three dimensional structure of an antigen antibody complex at 2.8A resolution. Science 233, 747-753, 1986. Copyright 1986,免疫球蛋白的分类: IgG, IgD, IgE, IgM, IgA 分型:k, l,CH1CH2之间,富含脯氨酸 赋予Ig柔性,使Ig两臂可伸展弯曲,利于与抗原结合(flexibility, enabling the
14、 2 arms to move relatively freely IgM和IgE无铰链区,3.铰链区(hinge),4.J链和分泌片(SP),J链(Joining chain): 借二硫键连接到链或链。 facilitate the polymerization of IgA and IgM 分泌片(secretory piece,SP) 由粘膜上皮细胞合成分泌,结合到二聚体上.抗蛋白水解酶,保护SIgA铰链区。,IgA, IgD, IgG IgE, IgM,CH1 Hinge CH2 CH3,CH1 CH2 CH3 CH4,三、功能域及其功能,VL VH:抗原结合部位. CL CH1:具有
15、部分同种型和同种异型的遗传标记. CH2:补体结合位点,通过胎盘(IgG). CH3:结合细胞FcR(IgG),活化补体(IgM). CH4:结合细胞FcR(IgE). 铰链区:可使Ig自由转动 和伸展.,五、抗体的生物学功能,免疫病理损伤,I型超敏反应,各类Igs的生物学特性与功能 Characteristics and Functions of Igs,(一)IgG的特性及功能,1.血清中含量最高 2.是再次应答的主要抗体。具有抗菌、抗病毒、抗毒素作用,起主力免疫作用。 3.激活补体 4.通过胎盘 5.结合细胞,介导调理作用和ADCC效应 6.某些自身抗体IgG可引起II、III型超敏反应
16、,(二)IgM的特性与功能: 1. 五聚体, 巨球蛋白, 是初次应答的主要Ig。,5. 天然血型抗体属于IgM; 6. 在B细胞表面起抗原受体作用(mIgM); 7. 某些自身抗体IgM, 可引起型超敏反应,2. 早期抗菌、抗病毒、抗毒素抗体, 起先锋免疫作用; 3. 活化补体比IgG强大; 4. 不能通过胎盘, 若脐血中检出IgM,提示宫内有感染;, IgA的特性与功能,血清型IgA:单体, 出生后4-6个月合成, 占血清总Ig的 10%, 半衰期约56天, 可介导调理作用和ADCC效应。 分泌型IgA(SIgA): 二聚体, 分布于初乳、唾液、泪液、胃 肠液、气管分泌液等外分泌液中, 参与
17、粘膜局部免疫。, IgD IgD有血清型和膜结合型,血清型功能目前尚不完全清楚,浓度很低(0.03mg/ml)。膜结合型表达于成熟的B细胞表面,是B细胞分化发育成熟的标志。, IgE 为单体,正常血清浓度极低, 为50ng/ml。为亲细胞抗体,介导I型超敏反应。,同种型(isotype):同一种属内所有个体某一型别Ig所共有的抗原特异性标记.位于CH和CL上。 同种异型(allotype):同一种属不同个体间的Ig抗原性的不同.可作为个体遗传标记.位于Ig的恒定区。 独特型(idiotype):是指存在于Ig分子V区上的抗原特异性.,Ig的抗原性(Serum types),同一种属内所有个体某
18、一型别Ig所共有的抗原特异性标记.位于CH和CL上。,同种型(isotype):,同一种属不同个体间的Ig抗原性的不同,可作为个体遗传标记,位于Ig的恒定区。,同种异型(allotype),是指存在于Ig分子V区上的抗原特异性.,独特型(idiotype),(1)抗原刺激机体产生特异性抗 体Ab1 (2)Ab1在体内的数量大时, 可作为抗原诱发抗独特型 抗体Ab2的产生,抗独特型抗体和独特型网络,(3)Ab2可分为Ab2a,Ab2b。其中Ab2a是抗Ab1V区 骨架部分; Ab2b是抗Ab1V区CDR部分,又称抗 原内影像(internal image)。 (4)独特型网络:抗原Ab1-Ab2
19、-Ab3-,Ab2a,Ab2b,B细胞通过BCR识别自然界中不同的抗原,从而产生针对不同抗原的抗体。 每一个B细胞克隆只能产生一种抗原特异性的抗体 B细胞何以产生识别自然界中天文数量级的抗原(101012)的抗体? B细胞在发育分化成熟之前其基因组中就 应该包含所有的信息,怎样做到的?,免疫球蛋白多样性的分子基础,1978, S. Tonegawa(利根川进)提出了抗体产生的基 因重排理论,并因此项伟大的发现独获1987年诺贝尔医 学奖。 发现产生抗体的细胞中Ig的重链、轻链是由不同基因编 码的,且基因结构与表达程序与其它普通基因不一样。 Ig基因在B细胞发育分化过程中发生重 排,是抗体多样
20、性的分子基础。,Ig的基因重排理论,Ig 基因以基因簇的形式存在,Ig基因重排:指B细胞在发育过程中在DNA水平对Ig基因 V、(D)、J基因片段进行随机的重排,IGH基因群包括95个V(50个是功能基因)、23个D、6个J以及以及9个C基因片段。其中23个D片段位于V、J片段之间。IGHC基因按照如下顺序排列:IGHM、IGHD、IGHG3、IGHG1、IGHA1、IGHG2、IGHG4、IGHE、IGHA2。IGL基因组包括60个V(30个是功能基因,)、7个J基因片段和7个C区基因(3个假基因)。人IGK基因群包括90个V(60个功能基因)、5个J基因片段和1个C区基因。,人Ig基因片段
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