周泓灏-药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发.ppt
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1、,药物基因组学与个体化用药及新药创制,周宏灏 中国工程院院士 中南大学临床药理(遗传药理)研究所,新药创制前沿理论全国研究生暑期学校,2010-7-16, 长沙,人类基因组计划,1990年正式启动人类基因组测序计划, 2003年完成。 识别人类基因组的所有大约3万个DNA 测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列,各种“组学”(omics)应运而生,蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics) 文献组学(Bibliomics) 生物组学(Biomics) 心血管基因组学(Cardiogenomics) 细胞组学(Cellomics) 化学基因组学(Ch
2、emogenomics) 化学蛋白质组学(Chemogenomics) 染色质组学(Chromonomics) 染色体学(Chromosomics) 组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics) 计算RNA组学(Computational RNomics) 低温生物组学(Cryobionomics ),结晶组学(Fragonomics) 细胞色素组学(Cytomics) 降解组学(Degradomics) 生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics) 脂类组学(Eicosanomics) 胚胎基因组学(Embryogenomics) 环境组学(Epitomics
3、) 表观基因组学(Epigenomics) 表达组学(Expressomics) 通量组学(Fluxomics) 碎片组学(Fragonomics) 等等,http:/,药物基因组学和遗传药理学,药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影响药物反应 遗传药理学(Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA变异如何引起药物反应差异 属于药物基因组学的范畴 = 药理学 + 基因组学, 目标: 药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革,药物治疗的有效性和毒性个体差异,相同剂量、不同
4、体内药物浓度和总量,恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛(慢性) 风湿性关节炎 偏头痛(急性) 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2),无效 安全有效 毒性,有效率:25%-80%,药物ADR严重 全球死亡主要原因第 46 位 我国因药物不良反应住院人数: 250万/年; 因药物不良反应死亡人数:20万/年,80- 60- 40- 20- 0-,年龄 老年人 儿童 新生儿,性别,身高/体重,并发症,病程,药物个体差异的影响因素,脏器功能 肝, 肾, 心,环境因素 饮食 / 吸烟/ 合并用药,药物反应个体差异,基因多态性,药物代谢遗传因素的决定
5、性,基因,环境,H,G,F,E,D,C,B,A,D: 双香豆素,C: 阿司匹林,B: 安替比林,A: 保泰松,H: 二苯妥因,F: 水杨酸钠,E:异戊巴比妥,亲脂性药物,生物转化,亲水性代谢产物,药物重吸收,药物重吸收,肝脏,药物代谢,G: 锂盐,排泄,CYP2C9*2,No enzymatic activity,430CT (Arg144Cys),Cys,单核苷酸多态性 (SNP),导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素,GT突变,野生型 突变型,服用40 mg 奥美拉唑后,Mean95%可信区间 奥美拉唑 (mg/L),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*
6、1/*2,CYP2C19*1/*1,CYP2C19 基因型/表型 基因剂量效应,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,CYP2D6 基因型/表型,传统用药,个体化用药,100mg,500mg,100mg,10mg,超强代谢者,强代谢者,中等代谢者,弱代谢者,根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量,功能性: CYP2D6*1,功能降低: CYP2D6*2,*9, *10,*17,无功能: CYP2D6*3,*4,*6,基因缺失: CYP2D6*5,Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337,药物作用受药物代谢
7、、转运、靶点多态性控制,药代动力学,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,基因变异 (单核苷酸多态性),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,举例: 6-巯基嘌呤代谢 和 巯基嘌呤甲基转移酶,6-巯基嘌呤(6-MP),硫唑嘌呤,非酶代谢,硫尿酸,巯基嘌呤,次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶,硫基次黄嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP),Yimercaptopurine nucleotides (6-MMP),Thioguanine nucleotides (6-TGN),TPMT,内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH,与 DNA/RNA整合 骨髓毒性,肝毒性,黄嘌呤氧化酶XO,TPMT,TPMT基因多态
8、性及6-MP毒性,s放射性肿瘤累计发生率,放射治疗后时间 (年),McLeod et al., 2000,根据TPMT基因型调整6-MP剂量,0,10,20,30,0,500,5000,毒性风险高,毒性风险低,Cellular TGN,常规剂量,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*2, *3A, *3C,*1,TPMT Activity,Conventional dose,0,10,20,30,0,500,5000,Cellular TGN,6-10%,65%,基于TPMT基因型的剂量,基因检测,急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类 基因检测可确定小儿白血病的亚型,从而有助
9、于及时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%,基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响,New England Journal of Medicine, 2006, 200l;,个体化给药使ALL治愈率显著提高,基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因,帮助医生选择合适的药物种类和剂量。,伊立替康(转移性结肠直肠癌)代谢,伊立替康 (前药-无活性),酯酶,SN-38 (活性),UGT1A1 (肝脏内),SN-38G,胆汁,(TA)6TAA,1,2,3,4,5,(TA)7TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1 活性,SN-38 浓度,6/6 野生型,
10、7/7 突变型,UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康,N=524,41.9,33.8,14.3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,6/6,6/7,7/7,UGT1A1 genotype,Objective response (%),P=0.045,From McLeod et al, 2004,UGT1A*28相关的伊立替康疗效 (45级嗜中性白血球低下),结肠癌 (n= 59) 毒性: 10%,Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004,EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗,N U C L E U S,Raf,MEKK
11、,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI (吉非替尼,厄洛替尼),mAb (Cetuximab,西妥昔单抗,爱必妥 ),凋亡,增殖,增殖,K-ras,带有K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低,K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗,12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35GA(甘天门冬)为主,G,CTGATGCCG,EGFR,TK,G,细胞
12、膜,K-ras的功能突变不受上游信号控制,K-ras发生率及药物疗效,Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137,转移性结肠直肠癌 273例 检测K-ras基因:12,13密码子7个常见突变 野生型: 54.5% 突变型: 45.5% (Gly12Asp最多: 38.5%) 西妥昔单抗(Cetuximab)治疗有效者的野生型为85.7% 有效者中也有突变型;无效者中也有野生型,个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16May,K-ras基因型 检测,不用西妥昔治
13、疗,用西妥昔治疗,西妥昔治疗,治疗成功,个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国,治疗有效者平均每人节省60%费用 40%疗效不好的病人避免罕见副作用 有效率没有改变,为 25%,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16 May,进行Kras检测,不进行 Kras检测,$22.800,$38.000,$97.022,$156.554,是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较,$0,$50,000,$100,000,$150,000,$200,000,平均治疗费用/人,平均治疗费用/有效病人,个体化用药降低结肠直肠癌
14、治疗费用 我国,西妥昔临床用法: 每周注射一次。 初始量第一周400mg/m2,随后每周250mg/m2。按中国人平均体表面积计算,第一次用7瓶(100毫克/瓶) ,以后每次用4瓶。 4400元/瓶。首次量:44007=30800元;其后每次:44004=17600元。 西妥昔停用指针为肿瘤进展(药物治疗无效,病情恶化)。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为16周,也即注射16次,合计费用为294800元。 K-ras基因突变患者可平均节约30万元。,Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006,Mutation,Wilt-type,Mutation,Wilt-t
15、ype,EGFR主要功能突变: 19号外显子:Glu746-Ala750 缺失 21号外显子:Leu858Arg,携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼(gefitinib,TKI) 疗效更好,19-21外显子突变纯合子,19-21外显子突变杂合子,19-21外显子野生纯合子,用 TKI (gefitinib)治疗,用 TKI (gefitinib)治疗,不用 TKI (gefitinib)治疗,ECFR 检测,根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI),售价:550元/片。每天口服药物费用550元,每月费用16500元。 基因检测EGFR无突变患者可节
16、省1-6个月的药费:16500元至99000元。,个体化用药降低非小细胞肺癌治疗费用,高血压病 n=422,CYP2D6*1*10+Arg389Arg CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,随机分两组,CYP2D6*1*10+Arg389Arg CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/
17、Gly389Arg CYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,25mg, bid 12w,125mg, bid 12w,25mg, bid 12w,50mg, bid 12w,n=14,n=100,n=104,n=N=14,n=91,n=104,常规治疗,个体化治疗,美托洛尔治疗高血压的个体化用药,A1,A2,A3,B1,B2,B3,前瞻性美托洛尔治疗高血压的个体化用药研究,A, 常规治疗,B, 个体化治疗,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20, SBP, DBP
18、,Blood pressure decrease (mm Hg),P= 0.118,P = 0.009,A1+A3,B1+B3,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,SBP,DBP,Blood pressure decrease (mm Hg),P = 0.027,P = 0.001,Liu J and Zhou HH, 2008,美托洛尔治疗高血压的个体化用药,根据CYP26和1受体基因型调整剂量的个体化治疗比均使用相同剂量的常规治疗有更显著的降压疗效; 两组中相同的基因型(A1与B1; A3与B3),使用了相同的不同的剂量,在根据基因性选择药物的个体化治疗组有比常规治疗组有更显
19、著的降压疗效,* SBP P=0.014 vs A2; DBP P=0.014 vs A2; DBP P=0.034 vs A2;,常规治疗A组中,不同基因型使用同一剂量有不同的降压疗效,20 16 12 8 4 0 ,Blood Pressure Decrease (mm Hg),A1 A2 A3,SBP,DBP,*,25 mg, bid,美托洛尔治疗高血压的个体化用药,A、B两组相同基因型(A3和B3),分别应用25和50mg,有不同的降压疗效,* P0.05 P0.01,BP Reduction (mm Hg),20 15 10 5 0 ,*,B3 50mg, bid,A3 25mg,
20、bid,SBP,DBP,美托洛尔治疗高血压的个体化用药,基因导向型治疗组(12.5mg bid)舒张压降低显著高于常规治疗组(25mg bid),*,20 15 10 5 0 ,B1 12.5mg, bid,A1 25mg, bid,BP Reduction (mm Hg),SBP,DBP,个体化医学,A lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individuals pr
21、ecise genetic profile.,风险分析,筛选/诊断,个体化医学,预测,监测,发病易感遗传缺陷,预后,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,合理治疗的适应,病人分层 / 治疗选择,有症状疾病状态,个体化医学-基因组学医学-21世纪医学,针对每个个体的基因谱,进行个体化的终身疾病检测、预防和治疗,预警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列 定期体检和血液带白参数检测 预防(Preventive) 生活方式的改变和避免危险因素 疫苗 重点在疗养 个体化治疗(Personalized th
22、erapy) 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 开发针对独特遗传变异人群的药物 参与(Participatory) 病人了解疾病并参与用药选择,个体化用药,The use of information from a patients genotype to select the most appropriate therapy for a disease or condition - the right dose of the right drug to the right patients at the right time. The first applicable are
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