激素与代谢调控.ppt
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1、激 素 与 代 谢 调 控,药学院生化教研室 丁廷波,1.新陈代谢:包括消化、吸收、中间代谢、排泄四个阶段。 2.中间代谢:(吸收的物质和体内原有的)物质在体内化学变化的过程。 3.物质代谢:物质在体内的化学转变过程。 4.能量代谢:伴随物质代谢的能量转移过程。 5.同化作用:外界营养物转变为自身物质的过程。 6.异化作用:自身物质转化为废物排出体外。 7.合成代谢:简单小分子合成为复杂大分子。 8.分解代谢:复杂大分子分解为CO2, H2O和NH3等。 同化作用以合成代谢为主,但也包含分解代谢;异化作用以分解代谢为主,但也包含合成代谢。,一、与物质代谢相关的概念,二、物质代谢的特点,1.整体
2、性 2.代谢调节 3.各组织、器官物质代谢各具特色 4.各种代谢物均具有各自共同的代谢池 5.ATP是机体能量利用的共同形式 6.NADPH是合成代谢所需的还原当量。,三、物质代谢的相互联系,一)在能量代谢上的相互联系 1.三羧酸循环是三大营养物质分解代谢供能的共同通路。 2.任意供能物质的代谢占优势,常能抑制和节约其他供能物质的降解。 3.饱食、短期饥饿、长期饥饿状态下主要供能物质不同。 二)糖、脂、和蛋白质、核酸代谢之间的相互联系。(物质代谢关联图),乙酰CoA,丙酮酸,3-磷酸甘油醛,(e.g 葡萄糖),脂肪酸,单糖,甘油,核苷酸,氨基酸,糖类,脂肪,蛋白质,核酸,三羧酸循环,NADH+
3、,FADH2,电子传递链 氧化磷酸化,NAD+,FAD,CO2,H2O,O2,ADP,ATP,分解,合成,分解,合成,糖类,脂类,糖类 氨基酸,四、代谢调节的三个层次,一)细胞或酶水平的调节 二)激素水平的代谢调节 三)整体调节,一)细胞或酶水平的调节,细胞内酶并非均一分布,细胞内酶的隔离分布为细胞或酶水平代谢调节创造了条件。细胞或酶水平的调节有两种方式: 1)酶活力的调节 快调节 2)酶量的调节 慢调节,酶活力的调节之变构调节,酶活力调节的方式有两种: 1.变构(别构)调节 某些物质结合于酶分子的变构(别构)中心,使酶分子构象发生改变,导致该酶活性中心构象改变,从而调节酶活性,这种调节方式称
4、为变构(别构)调节。此类酶称为变构(别构)酶。按这种方式调节酶活性的物质称为变构(别构)效应剂。,酶的变构调节举例,酶活力调节之共价修饰调节,2.共价修饰调节 酶分子多肽链上的某些基团,在另一些酶的催化下可逆地共价结合某些修饰基团,使酶的活力发生变化(激活或抑制),从而达到调节酶活力的作用,这种作用称为酶的共价修饰调节。可通过这种方式调节活性的酶称为修饰酶。,修饰酶活性调节举例,激素(胰高血糖素、肾上腺素等),ATP,cAMP,磷 蛋 白 磷 酸 酶 1,磷 蛋 白 磷 酸 酶 1,磷 蛋 白 磷 酸 酶 1,+,+,+,+,-,-,-,酶量的调节,对酶量的调节主要表现在对酶蛋白的合成和降解的
5、调节。 1.对酶蛋白合成的调节 酶蛋白的合成是以基因水平为基础的调节。酶蛋白合成的诱导或阻遏是在基因表达的转录或翻译水平发挥作用,以转录水平较常见。 底物、激素或药物可诱导酶蛋白的合成。产物可阻遏酶蛋白的合成。,2.酶量调节对酶蛋白降解的调节,1)溶酶体蛋白水解酶对酶蛋白的降解作用。 2)蛋白酶体对泛素化酶蛋白的降解作用。,泛素化降解系统,胞浆蛋白的降解方式有多种,其中认识最为深刻的就是泛素化降解途径。,泛素是仅由76个氨基酸残基组成的蛋白质,广泛存在于真核生物细胞中。其氨基酸序列高度保守。,Ubiquitin,Human Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVEPNDTIENVKAKIQ
6、DKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLADYNIQKESTLHLVLRLRGG Yeast Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVESSDTIDNVKSKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG,Lys-48,Gly-76,蛋白质的泛素化修饰,泛素化(ubiquitination)是指在一系列酶作用下,一个或多个泛素分子与蛋白质共价结合。 蛋白质的泛素化过程至少需要三种酶分子的参与。即E1, E2, E3.,Ubiquitination,The glycine residue of the ubiquitin C termi
7、nal,E1:泛素激活酶,E2:泛素结合酶,E3:泛素蛋白质连接酶,Formation of isopeptide bond between Glycine and Lysine,细胞内仅有单一的E1基因。 E2基因有多种。 E3不仅与E2结合,还要识别特异的底物蛋白质。细胞内有许多不同的E3.,E3 Ubiquitin Ligase:,多聚泛素分子(多于4个)修饰的蛋白质被蛋白酶体(proteasome)识别和降解。 多聚泛素链通常是通过泛素分子的第48位赖氨酸(K-48)与下一个泛素分子羧基末端的甘氨酸形成酰胺键(异肽键,isopeptide bond)相连。,Ubiquitin-medi
8、ated Proteolysis,Proteasome,19S lid,19S lid,20S core,The Nobel Prize in Chemistry, 2004,“for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation”,Avram Hershko,Irwin Rose,Aaron Ciechanover,二)激素水平的调节,激素与靶细胞受体结合后,能将激素的信号,转化为一系列细胞内的化学反应,最终表现出激素的生物学效应。,激素的定义,激素是由内分泌腺以及具有内分泌功能的一些组织所产生的微量化学信息分子。它们被释放到
9、细胞外,通过扩散或被血液转运到靶细胞或靶器官,从而调节细胞或器官的代谢,并有反馈性的调节机制以适应机体内环境的变化, 也有协调体内各部分间相互联系的作用。,激素的分类,根据激素的作用距离分为:1)内分泌激素;2)旁分泌激素;3)自分泌激素 根据激素的化学本质分为:1)氨基酸衍生物类激素;2)蛋白质多肽类激素;3)甾体类激素;4)脂肪酸衍生物类激素。 根据激素的脂/水溶性分为:1)脂溶性激素;2)水溶性激素。 根据激素受体在细胞部位的不同,激素分为:1)膜受体激素;2)胞内受体激素。,激素作用的特性,1)激素自我合成可调控性 2)激素分泌的可调控性 3)作用特异性 4)作用的微量性 5)作用通过
10、中间介质 6)作用的“快反应”和“慢反应” 7)脱敏,激素与受体结合的特性:,1)结合的饱和性 2)结合的高亲和性 3)高度专一性 4)结合的可逆性 5)结合可产生强大的生物学效应 6)体外重组受体的功能再现,受体的类型,根据受体在细胞中的位置,将其分为两大类。 1.细胞膜受体 2.细胞内受体,细胞内受体及作用机制,1)配体为疏水性激素,如类固醇激素,前列腺素,甲状腺素,1,25-(OH)2-vitD3, 视黄酸。 2)大多数胞内受体位于细胞核内,少数受体在胞液中与激素结合后再进入核内与其核内特异受体结合。 3)激素与受体的结合改变了受体的构象,暴露出受体上的DNA结合区,与DNA上的激素反应
11、元件(HRE)结合,转录活性区调节基因的表达。 4)基因的表达调控有初级反应和延缓性次级反应。 5)细胞内受体也可以发生磷酸化并参与转录启动复合体的激活。有些胞质受体结合配体后,可形成酶联激活反应传递信号产生特定生理效应。,细胞膜受体分类,1.G蛋白偶联受体 2.离子通道受体 3.具有内在酶活性的受体 4.与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体,G蛋白和G蛋白偶联受体,G蛋白:一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。 它们的共同特征是: 1)由,等3个不同的亚单位构成的异聚体。 2)具有结合GTP或GDP的能力,并具有GTP酶活性,能将与之结合的GTP分解形成GDP。 3)其本身的构象改变可进一步激
12、活(或抑制)效应蛋白,使后者活化。 对G蛋白激活后的精确反应,由特定的,亚型和下游靶分子的特殊亚型同时控制。,非活化型G蛋白,活化型 G蛋白,G蛋白和G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体(G protein linked receptors/guanine nucleotide binding protein coupled receptors)的共同特征: 1)由一条多肽链组成,其中有7个跨膜疏水区域; 2)其氨基末端(N端)朝向细胞外,而羧基末端则朝向细胞内基质。 3)在氨基末端带有一些糖基化的位点,而在细胞内基质的第三个袢和羧基末端各有一个在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点,这些位点与受体活性调
13、控有关。,N,C,G蛋白偶联区,G蛋白偶联受体结构,胞外,胞浆,离子通道受体,共同特点: 1)由多个亚基组成受体/离子通道复合体。 2)除了有信号接受部位外,本身又是离子通道。 3)其跨膜信号转导无需中间步骤,反应快,一般只需几毫秒。 离子通道受体分为两类: 1)配体门控离子通道 2)电压门控离子通道,具有内在酶活性的受体,特点:本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白。其胞外域与配体结合而被激活,通过胞内侧酶活性反应将胞外信号传至细胞内。 1)酪氨酸受体激酶(TPKs) 2)丝氨酸/苏氨酸受体激酶 3)受体鸟苷酸环化酶系统 4)受体一氧化氮系统,富 含 Cys 区 段,免 疫 球 蛋 白 样 序 列,
14、激 酶 插 入 序 列,TPK,IGF-受体,EGF受体,PDGF受体,FGF受体,EGF:表皮生长因子,IGF-:胰岛素样生长因子- ,PDGF:血小板衍生生长因子,FGF:成纤维细胞生长因子,与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体,受体本身没有酶活性,在配体结合后征集和激活细胞浆酪氨酸蛋白激酶。 1)细胞因子受体 2)抗原受体,TPK,细胞膜受体作用机制,膜受体介导的信息传递至少存在 5 条途径。这 5 条途径既相对独立又存在一定联系。 一)cAMP-蛋白激酶途径 二)Ca2+依赖性蛋白激酶途径 三)cGMP蛋白激酶途径 四)酪氨酸蛋白激酶途径 五)核因子B途径,cAMP-蛋白激酶途径,该途径以靶
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