《王鸿利DIC.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《王鸿利DIC.ppt(49页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、弥散性血管内凝血的研究进展,上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海血液学研究所 王鸿利,Bioinformatics I - Molecular Genetics,2,一、DIC的新概念 DIC的传统概念,Muller-Berghdus(1995)指出: DIC为一种获得性综合征,特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成,从而引起继发性纤溶。 DIC是一种凝血-纤溶失调的获得性临床血栓-出血综合征,Bioinformatics I - Molecular Genetics,3,DIC的新概念,ISTH/SSC (2001)提出: 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascul
2、ar coagulation,DIC) 是由不同病因所致丧失局限性的血管内凝血 为特征的继发性综合征,特点是微血管体系 损伤,导致多器官功能障碍综合征(MODS)。 不强调纤溶激活是DIC的必备条件,Bioinformatics I - Molecular Genetics,4,DIC新老概念的不同点:,由于DIC时,纤溶属继发性,并且由于体内存在纤溶抑制物,大多数DIC初始阶段并无纤溶表现,所以新的概念不强调纤溶作为DIC的必备条件; 由于大多数情况为微血栓与出血两者并存,故新概念不强调DIC是获得性出血综合征; 由于DIC是微血管体系被损伤,故新概念强调DIC的病变主要累及微血管体系。,B
3、ioinformatics I - Molecular Genetics,5,微血管体系:是一个独立的功能体系,由血液和血管组成,后者包括内皮细胞与单核/巨噬细胞。 生理情况下,微血管体系是一血管内外的传递器官,可维持内环境体液的相对稳定和有抗血栓作用;,二、发病机制的新观念,(一)微血管体系的损伤,Bioinformatics I - Molecular Genetics,6,小 动 脉 结 构,Bioinformatics I - Molecular Genetics,7,微循环的组成及血流通路,Bioinformatics I - Molecular Genetics,8,调 控,小动脉
4、、小静脉和微循环的结构和调控,Bioinformatics I - Molecular Genetics,9,抑制过程 激活过程,内皮细胞功能,Bioinformatics I - Molecular Genetics,10,内皮细胞的抗血栓功能调控因素,Bioinformatics I - Molecular Genetics,11,内皮细胞的促血栓功能调控因素,Bioinformatics I - Molecular Genetics,12,低血压 内毒素 烧伤 血管炎 血管病,细胞因子对组织因子的调节,组织因子,组织细胞或休克,低血压 低氧 酸中毒 创伤 癌肿 产科,内毒素 G+菌感染
5、抗原-抗体复合物 抗原,血管内皮细胞,中性粒细胞,TNF IL-1 IL-1 IL-6 IL-8 MCP-1,TGF IL-4 IL-10 IL-13,单核巨噬细胞,(+),(+),(),(二)细胞因子与凝血/纤溶的关系,Bioinformatics I - Molecular Genetics,13,细胞因子对纤溶系统的调节,纤溶酶原,纤溶酶,FPDs,2-抗纤溶酶 TAFI,Fa,TNF、淋巴毒、IL-1、IL-2、IL-4,u-PA,PAI-1,t-PA,内 皮 细 胞,TNF IL-1 IL-2 TGF- 淋巴毒,Bioinformatics I - Molecular Genetic
6、s,14,血液凝固与细胞因子的关系 增加细胞因子水平:IL-1、IL-8、IL-6、MCP-1、E-选择素;TNF、 IL-1、IL-6、IL-12、 IL-2可以促进凝血。 APC+PS抑制单核-巨噬细胞分泌IL-8、IL-6、TNF、IL-1;TNF、IL-1可降低TM活性、EPCR,IL-1降低PC表达。 纤溶系统:PAI-1可以抑制单核-巨噬细胞分泌TNF;u-PA也影响TNF、INF-。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,15,转化 激活 抑制 抗凝血酶抑制位点,纤维蛋白肽A/B,Ca2+,fibrin,a,可溶性纤维蛋白单体,FM,Fbg,
7、TM-a,蛋白C,活化蛋白,(蛋白S),凝血酶,Va,a,组织因子途径抑制物a,凝血酶原,蛋白C抑制物,/a-组织因子-Ca2+,a,a,a,凝血和抗凝机制,(三)组织因子在DIC发病中的作用,Bioinformatics I - Molecular Genetics,16,(三)组织因子在DIC发病中的作用,Bioinformatics I - Molecular Genetics,17,(四)多器官功能障碍综合征,概念:多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome , MODS)是指在严重感染、休克、烧伤、创伤及急性胰腺炎后,在短期内同时/相
8、继出现两个或两个以上重要器官功能障碍的临床综合征。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,18,DIC和MODS 的关系 DIC与MODS的病因同源:如感染、组织损伤、缺血 与缺氧、病理产科等; DIC与MODS的发病机制同一:如细胞因子的作用、 血管内皮细胞损伤、补体过量活化等。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,19,DIC和MODS 的关系 许多人提出,DIC是MODS发病的重要环节、促 进因素,或MODS是DIC的诱因、终末结果。 Gando提出SIRS是DIC的常规病因,在35例SIRS中, DIC发生率
9、82.9(29/35),病死率为62.9(22/35),损伤/感染,应激反应,SIRS,MODS,DIC,Bioinformatics I - Molecular Genetics,20,MODS的发病机制 尚未阐明,大致与下列机制相关: 1.炎症反应 感染 创伤 缺血 缺O2 损伤细胞 血管活性胺类 内源性炎症介质释放 蛋白质 (5-HT、组胺) (TNF、IL、IL-6) 血管活性肽类 酶类 酸性胺类 (激肽、纤维蛋白肽)(组织蛋白酶、血浆蛋白酶)(PC、PAF) 组织损伤 MODS,Bioinformatics I - Molecular Genetics,21,2.活性氧/自由基 活性
10、氧 自由基 过氧化氢 单线态O2 超氧化物阳离子 羟自由基 (H2O2) (O2) (O2) (OH) 损伤细胞 MODS,Bioinformatics I - Molecular Genetics,22,3.肠道内细菌/毒血症 G-菌代谢/死亡 G-菌抗生素治疗 肠道菌 内毒素 肠道壁进入血液 毒血症 多器官损害/功能障碍 MODS,生产,放释,Bioinformatics I - Molecular Genetics,23,4.细胞膜花生四烯酸(AA) 缺血、缺O2、再灌注 Ca2+ 细胞内 磷脂酶A2 花生四烯酸代谢(PGG2/PGH2) 多种活性介质(PGI2/TXA2) 损伤细胞 M
11、ODS,Bioinformatics I - Molecular Genetics,24,DIC发病机制,致病原因,血管内凝血,血小板及凝血因子被消耗,微循环血栓 血栓形成循环障碍,感染、酸中毒自身免疫病,血管损伤、血小板激活,内源途径,代偿过度,高凝状态,血栓,创伤、手术、产科、肿瘤、溶血,组织因子,外源途径,失代偿,低凝状态,出血,MODS,SIRS,炎症反应+凝血激活,代偿,Bioinformatics I - Molecular Genetics,25,二、诊断的新方法,有引起DIC的基础疾病 有DIC临床表现 实验诊断 肝素治疗有效,Bioinformatics I - Molecu
12、lar Genetics,26,(一)有引起DIC的基础疾病存在,Bioinformatics I - Molecular Genetics,27,(二)有DIC 的临床表现,Bioinformatics I - Molecular Genetics,28,(二)有DIC 的临床表现,Bioinformatics I - Molecular Genetics,29,实验室检查是诊断DIC的必备条件,可分为常用实验指标和分子标志物指标两类。,(三)实验诊断,Bioinformatics I - Molecular Genetics,30,1、DIC常用实验指标的评价,Bioinformatics
13、 I - Molecular Genetics,31,2、 DIC常用实验指标联合分析,Bioinformatics I - Molecular Genetics,32,3、DIC的分子标志物指标分析,DIC前期(pre-DIC)或代偿性非显性DIC的诊断非常重要,须选用凝血、纤溶和内皮细胞损伤标志物作为敏感的诊断指标,但这些试验的敏感性、特异性和诊断有效性尚缺乏统计。 常用指标:可溶性纤维蛋白单体复合物(SFMC)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)、凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)、血栓前体蛋白(TpP)、t-PA/PAI复合物、APC/PCI、D-二聚体
14、(DD)、纤维蛋白(原)降解产物以及可溶性血栓调节蛋白(STM)等。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,33,PLT、Fg、FDP、DD和AT应作为诊断DIC基本实验; FDP和DD是快速诊断DIC的特异指标; AT:A是诊断DIC的一项敏感指标,相对于凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原具有更高的敏感性,同时对DIC治疗的监测有较高的参考价值; 分子标志物检测对诊断代偿性(非显性)DIC具有重要价值。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,34,4、DIC的积分诊断标准,ISTH/SSC-DIC专业委员
15、会 DIC分期:代偿期、失代偿期和发展期 DIC分类:非显性和显性,DIC的临床分期/分类,DIC专业委员会建议DIC的诊断标准用积分表示。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,35,显性(over)DIC,指止血功能处于失代偿状态。 可控型显性DIC: 指微血管体系调节功能的抑制为暂时性,当病因消除时,调节功能的抑制可以恢复。 非控制显性DIC: 指微血管体系调节功能的抑制严重,且调节网络降解或破坏,如败血症、严重创伤、手术、恶性肿瘤等。 非显性(non-over)DIC,指止血功能处于代偿状态。,Bioinformatics I - Molecula
16、r Genetics,36,DIC的积分诊断标准,Bioinformatics I - Molecular Genetics,37,(四)肝素治疗有效,肝素治疗有效是诊断DIC的一项指标。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,38,四、治疗的新措施,(一)消除引起DIC的基础疾病是根治DIC和防止发生DIC的根本措施。 脓毒症/严重感染 产科意外 创伤/手术 严重肝病 器官毁坏 血管病变 恶性肿瘤 严重中毒/免疫反应,Bioinformatics I - Molecular Genetics,39,(二)抗凝药的应用 1、肝素应用原则: 低分子量肝素(L
17、MWH):用于非显性/代偿性DIC,或凝血酶尚未大量生成的DIC。抗Fa作用强,生物利用度大、半衰期长。出血倾向小,安全度较大。 标准肝素(uFH):用于显性/失代偿性DIC,或凝血酶已大量生成的DIC。抗凝血酶的作用强,生效作用快,半衰期短。主张使用小剂量。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,40,2、肝素的监测 LMWH的监测:选用抗活化因子Xa试验(AFXa), 预防DIC,AFXa达到0.20.4IU/ml 治疗DIC,AFXa达到0.40.7IU/ml uFH的监测:选用肝素浓度测定 预防DIC:使其浓度达维持在0.20.3IU/ml 治疗D
18、IC:使其浓度达维持在0.30.4IU/ml,Bioinformatics I - Molecular Genetics,41,目前使用者主要为基因重组水蛭素(r-Hirudin)。 本制剂为强力凝血酶抑制剂。其作用不依赖AT;抗 原性弱,少有过敏反应;不与血小板结合,极少导 致血小板减少;生物学稳定性好,不受体内其他因 素影响;以原型从肾脏排出、毒性低等是其优点。 水蛭素主要用于急性DIC,特别是其早期,或用于 血栓形成为主型之DIC患者 用法:0.005mg/kgh,持续静脉滴注,疗程48日,3、水蛭素,Bioinformatics I - Molecular Genetics,42,4、
19、其他抗凝新药,(1)DX 90650:为特异性因子a抑制物,动物试 验表明,对内毒素诱发DIC有防治作用。 参考剂量,10100g/kg口服,每日23次 (2)单磷酸磷脂A(monophosphoryl lipid A,MLA): 动物实验表明,MLA可显著降低内毒素诱发DIC的发生 率及严重程度。 参考剂量5mg/kg,静脉滴注每日12次 (3)Nafamestat mesilate(NM):人工合成之蛋白酶 抑制剂,主要作用于外凝系统,降低TF-a活性介 导因子a活化。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,43,新鲜冰冻血浆(fresh frozen
20、 plasma ,FFP)是用ACD和CPD抗凝采用,于6小时内将血浆分出并迅速在-30以下冰冻和保存的血浆。它含所有的凝血因子以及抗凝血酶-(AT-),是补充多种凝血因子减少的首选制剂。 冷沉淀为FFP在15条件下形成的白色沉淀物,主要含因子、因子、vWF和纤维蛋白原。,1、新鲜血浆、新鲜冷冻血浆和冷沉淀的应用,(三)血浆蛋白制品的应用,Bioinformatics I - Molecular Genetics,44,2、血小板、纤维蛋白原浓缩剂、rFa制剂的应用 DIC伴发出血及血小板50109/L,可输注血小板,要同时应用肝素。 当纤维蛋白原0.8g/L时可考虑输入,1次24g,当血浆纤
21、维蛋白原0.8g/L时,即可达到止血水平;应配合肝素使用。在输入46h后应测量纤维蛋白原的含量,以确定输注效果,若纤维蛋白原水平在输入后迅速减少,则应增加肝素的用量。 对于癌症或转移瘤患者并发DIC出血,传统的治疗方法很难控制时,目前临床多采用重组因子a,对DIC的出血有明显的治疗效果。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,45,3、抗凝血酶制剂的应用 肝素治疗同时,需补充AT制品, 使血浆AT水平升至80%120%。 AT制品可降低 细胞因子(TNF、ILs), 抑制白细胞损伤内皮细胞, 器官病理变化减轻, 预防DIC的发生/发展, 实验动物存活率增高
22、。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,46,4、活化蛋白C(APC)制剂的应用 对内毒素致DIC效果佳 rhAPC以6mg/d,96h持续静脉滴注 需监测血小板,PLT30109/L则不易使用 rhAPC具有抗凝、抗炎、抗凋亡作用 抑制TNF的各种效应 抑制IL-6和NF-B基因表达 下调细胞粘附分子(E-选择素、ICAM- 1、 VCAM-1、CXC3)表达 抑制凝血酶生成 抑制PAR1.3.4介导的细胞活化 抑制P-选择素表达/中性粒细胞粘附 抑制血小板活化因子(PAF)的形成,Bioinformatics I - Molecular Geneti
23、cs,47,5、rhTM、rTFPI、TF单抗、rNAPc2制剂的应用 重组人凝血酶调节蛋白(rhTM)可显著增加凝血块激活蛋白C,抑制凝血酶的活性,在DIC的治疗中十分有效。 TF单抗、重组组织因子途径抑制物(rTFPI)可抑制内毒素引起的DIC,动物研究显示TFPI可阻止凝血因子的消耗并减少器官内纤维蛋白的沉积。 重组线形虫抗凝蛋白c2(rNAPc2)是一种特异性的组织因子、因子a及Xa组成的三聚体的抑制剂,现已进入期或期临床试验。 均少有出血的危险。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,48,(四)其他处理措施 1、中毒性休克:韩国(2002年)统计占4070,及时用抗休克治疗。 2、SIRS:抗生素,维持生命体征,纠正代谢紊乱,使用LMWH等。 3.产科DIC:情况特殊。 (1) 尽快解除病因:是关键措施; (2) 控制出血:替代治疗; (3) 肝素:除羊水栓塞外,其他病因所致产科DIC均用少剂量肝素(500010000U/d)。,Bioinformatics I - Molecular Genetics,49,Thank you!,
链接地址:https://www.31doc.com/p-2995979.html