2012年版EASL慢性乙型肝炎管理指南.ppt
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1、解读2012年版EASL慢性乙型肝炎 病毒感染管理临床应用指南,新版指南与2009年版的细微差异,2009版指南的文题,2012版指南的文题,更新要点,流行病学 治疗目标和终点 应答的定义 治疗指征 治疗策略 如何监测治疗和停药时间点 严重肝病和特殊乙肝患者的治疗 尚未解决并需进一步研究的问题,证据分级 (采用GRADE系统),1. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R, et al. Chest 2008;133:123S131S. 2. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R et al. Br Med J 2008;336:10491051. 3.
2、 Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008; 336:11701173. 4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008;336:995998. 5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. Br Med J 2008;336:924926. .,6. Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, et al. Br Med J 2008;337:744. 7. Schunemann HJ, Oxman AD, Broz
3、ek J, et al. Br Med J 2008;336:11061110.,慢性HBV感染流行特点,慢性HBV感染是一种终身疾病,是流行地区的重要健康问题 “自然转归”的个体差异很大,不同疾病状态患者的差异很大 进展期慢性HBV感染预后不良,必须积极干预 家族史、肝脏基础疾病、肝外疾病、HBV基因型等,不仅影响疾病转归,还影响抗病毒治疗效果,European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010 EASL Clinical
4、Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,未治疗的慢性乙型肝炎随访数据,1. Fattovich G. Semin Liver Dis 2003;23:4758. 2. McMahon BJ. Semin Liver Dis 2004;24:1721. 3. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV
5、. Semin Liver Dis 2006;26:130141.,4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Gastroenterology 2004;127:S35S50. 5. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. J Hepatol 2008;48:335352. 6. Fattovich G, Olivari N, Pasino M, et al. Gut 2008;57:8490,全球肝癌上升,主要由HBV/HCV引起,占所有癌症的5%,约占第5位,慢性HBV感染自然史,1. European
6、Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.,EASL指南关于慢性HBV感染自然史的描述一直采用“五分法”,免疫耐受期 免疫激活期 非活动性HBV携带状态 HBeAg阴性慢乙肝 HBsAg阴性期,慢性HBV感染自然史,1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.0
7、10.,关于“HBsAg阴性期”,HBsAg消失后仍可有HBV低水平复制 血清HBV DNA一般不可测,抗-HBc阳性、抗-HBs阴性 HBsAg自然消失在发生肝硬化之前,可改善预后、降低肝硬化、失代偿期肝病和肝癌的发生 HBsAg自然消失在发生肝硬化之后,或抗病毒治疗产生的HBsAg消失,患者仍可能发生肝癌,需要监测HCC 此期内发生免疫抑制,可导致HBV激活,治疗目标,治疗目标 通过防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡,从而改善生活质量和提高生存率 实现目标 持续抑制HBV复制可以达到上述目标 但是,慢性HBV感染不可能完全清除,因为cccDNA 持续存在于感染的肝
8、细胞核 而且,HBV基因整合至宿主基因组,可能有利于HCC发生,2012版指南较2009版指南更加肯定持续病毒抑制的重要性,治疗终点,新指南将慢性乙肝患者的治疗终点分三种: 理想的治疗终点: HBeAg阳性和阴性患者在停药后持久HBsAg消失,伴有或不伴有抗-HBs血清学转换 (A1) 满意的治疗终点: 基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换或基线HBeAg阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答,且HBeAg持续阴性 (A1) 次满意的治疗终点: 未获得抗-HBe血清学转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者,经过长期抗病毒治疗,达到持续的病毒学抑制 (A1),现有的抗HBV药
9、物很难达到理想终点。2012版指南明确要求:理想的和满意的治疗终点都应是停药后获得持久的应答,其前提是长期维持病毒学应答,描述治疗终点的英文原文: “Ideal end point” “Satisfactory end point” “Next most desirable end point”,应答的定义,生化学应答 ALT水平恢复正常,在治疗中、治疗结束时及结束后监测持续正常 (B1) 血清学应答 HBeAg或HBsAg消失,以及出现抗-HBe或抗-HBs 组织学应答 坏死性炎症评分下降(HAI或Ishaks评分系统下降2分),与治疗前比无纤维化进展。 完全应答 停药后持久病毒学应答及HB
10、sAg消失 病毒学应答,病毒学应答 IFN/Peg-IFN治疗,IFN/Peg-IFN治疗时 原发无应答:未界定 病毒学应答:HBV DNA 2000 IU/ml(在治疗6M、治疗结束时和停药后6、12M评价) 停药后持久病毒学应答:停药后HBV DNA 2000 IU/ml 12个月以上,病毒学应答NAs治疗,NAs治疗时 原发无应答:治疗3M时HBV DNA下降1 Log10 IU/ml,但仍可检测到 病毒学突破:指HBV DNA水平较治疗中最低值确证升高1 Log10 IU/ml,继而可能出现生化学突破 (A1)主要与依从性不佳和耐药相关 NAs停药后持久病毒学应答:与IFN治疗相同,治
11、疗指征,HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者的治疗指征相同 (1) 血清HBV DNA水平 2000 IU/ml; (2) ALT水平高于正常值上限 (ULN); (3) 肝活检或无创肝纤维化检测显示为中度或重度活动性坏死性炎症和/或至少有中度纤维化。 符合(1)和(3)时,即使ALT正常,也可开始治疗,是否治疗还需要考虑患者的年龄、健康状况、家族肝硬化或肝癌史以及肝外表现,区别对待肝活检和治疗指征,区别对待肝活检和治疗指征,此类患者肝组织活检不会改变治疗决策,但是可以提供有用的信息 非创伤性检查可以评估肝纤维化程度或肯定/排除肝硬化,2012 APASL 治疗推荐 4 何时开始治疗,慢性乙肝患者
12、 ALT 2x ULN,且 HBV DNA 2x104 IU/ml HBeAg (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时 应考虑抗病毒治疗,若为进展期肝纤维化/肝硬化,则无论ALT水平如何,均应考虑治疗 (IA),ALT 进行性升高或 ALT5x ULN的患者有可能出现病情加剧,并随之出现两种情况之一:, 重型肝炎或肝脏失代偿:,尽可能早治疗 (IA), 自发性 HBeAg 血清转换/消除:,观察3-6个月 (IIA),Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4,关于肝硬化的治疗,代偿期肝硬化:只要HBV DNA可测,即使A
13、LT正常也应当考虑抗病毒治疗 失代偿期肝硬化:HBV DNA可测,立即抗病毒治疗(urgent antiviral treatment),病毒复制得到抑制后,病情会得到明显改善。但部分病人恐难以挽救生命,因此应在抗病毒的同时做好肝移植准备,关于疗效预测因素,干扰素治疗(治疗前): HBV DNA2108IU/mL 高水平ALT(2-5倍ULN) 肝组织炎症反应明显(至少A2) HBV基因型(A、B型优于D和C型),关于疗效预测因素,NAs治疗: 治疗前: (1)同干扰素; (2)疗效与病毒基因型无关 治疗中: 病毒学应答时间:24周:LAM和LdT;48周:ADV HBeAg阳性病人,HBsA
14、g含量下降预测HBeAg或HBsAg消失,治疗策略,两种策略: PEG-IFN 或NA 有限疗程 NA(s)长期治疗 初始治疗选择 治疗失败患者的处理 失代偿性肝硬化患者的处理 特殊人群患者的治疗建议,目前的治疗药物,干扰素类和核苷(酸)类似物治疗慢乙肝的优缺点比较,初始治疗选择,干扰素 如果可能,应该选择聚乙二醇干扰素(使用更方便) 需与患者充分沟通,在充分比较干扰素与核苷类药物的各自的优势和却先后,让病人参与决定选择哪种药物 初始干扰素联合拉米夫定治疗,显示治疗中有更强的病毒学应答,但是并不增加停药后病毒学和血清学应答率,PegIFN-IFN-2b(100g/w)+LAM(100mg/d)
15、 PegIFN-IFN-2b(100g/w) 治疗52周,停药随访26周 治疗中: 联合治疗组HBV DNA下降更明显(5log10 vs 2log10) 联合治疗组HBeAg消失率更高(44% vs 29%) 治疗结束后: 停药26周随访的维持应答率两组相似 HBsAg消失两组相似(7% vs 5%),Jassen HL,et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. L
16、ancet 2005;365:123-9,PegIFN+LAM vs PegIFN,PegIFN+ADV vs PegIFN,PegIFN-2a(180g/w)+ADV(10mg/d)(n=30) PegIFN-2a(180g/w)(n=30) 治疗48周,停药观察24周 治疗中: 48周,联合治疗组HBV DNA不可测率较高(67% vs 37%) 48周,联合治疗组的ALT复常率较高(57% vs 30%) 治疗结束后: 停药后24周两组的维持应答率没有差异(20% vs 16%),Paola Picclo,et al. Antiviral Therapy,2009,14:1165-117
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