第三节药物制剂稳定性实验方法.ppt
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1、药剂学,1,药物制剂的稳定性,药剂教研室 张娜,药剂学,2,第十二章 药物制剂的稳定性,第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法,药剂学,3,第一节 概述,一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素, 增加药物制剂稳定性的各种措施, 预测药物制剂有效期的方法等。 药物制剂要求:安全、有效、稳定。,药剂学,4,第一节 概述,药物制剂稳定性包括三方面: 化学稳定性:水解、氧化 物理稳定性:混悬剂结块,乳剂分层 生物学稳定性:微生物的污染,药剂学,5,二、化学动力学原理,化学动力学原理研究化学稳定性中:
2、药物降解的机理; 药物降解速度的影响因素; 药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价; 防止(延缓)药物降解的措施与方法。,药剂学,6,药物降解公式:,K:反应速度常数 C:反应物浓度 n:反应级数 t:反应时间 n可以等于0,1,2称为零级、一级、二级反应,药剂学,7,第一节 概述,药剂学,8,药剂学,9,三、化学降解主要途径,(一)水解反应 酯类,酰胺类 (二)氧化反应(自由基) 酚类,烯醇类 (三)其它 异构化,聚合,脱羧,药剂学,10,(一)水解反应,易水解药物:酯类、酰胺类 酯类(包括内酯) 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质, 灭菌后pH下降,有水解,药剂学,11,(一)水
3、解反应,酰胺类(包括内酰胺) 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类 (不稳定的内酰胺环 ),药剂学,12,(二)氧化反应,酚类(肾上腺素、左旋多巴等药物) 烯醇类(维生素C) 芳胺类(如磺胺嘧啶钠) 吡唑酮类(如氨基比林、安乃近) 噻嗪类(如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪) 光、氧、金属离子的影响,药剂学,13,第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法,处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料 外界因素(环境) 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等,药剂学,14,一、处方因素的影响及解决方法,(一)pH与广义的酸碱 水解反应,极易受H+ 或OH- 的催化, 反应速度常数为 K=
4、K0+KH+H+KOH-OH- pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH,(一)pH与广义的酸碱,pH速度图 ,最稳定pHm : lgK pHm pH,药剂学,16,(一)pH与广义的酸碱,pH调节剂: 稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠; 与药物性质相似的酸或碱: 氨茶碱-乙二胺; 马来酸麦角新碱-马来酸 缓冲对注意广义酸碱催化,(二)、溶剂,溶剂的介电常数()不同,K不同 lgK = lg K - K:水解速度常数 :介电常数 K:溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB:药物或催化离子所带电荷(+、-),(二)溶剂,同号反应,k
5、,异号反应,k lgK ZAZB = - lgK ZAZB = 0 ZAZB = + 1/,(三)离子强度(),lgK = lgK0 + 1.02ZAZB K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB:药物或催化离子所带电荷(+、-) :离子强度,(三)离子强度(),相同电荷,,k,相反电荷,,k, lgK ZAZB = + lgK0 ZAZB = 0 ZAZB = - ,药剂学,21,(四)辅料,钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙(镁)+ 乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙(镁) pH 乙酰水杨酸分解 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解,药剂学,22,二、外界因素(环境),(一)温度 温度,反应速
6、度 T=10,反应速度加快2-4倍 Arrhenius 公式: K=AeE/RT K:反应速度常数,A:频率因子, E:活化能,R:气体常数 T:绝对温度,药剂学,23,(二)光线,波长越短,能量越大,紫外线 药物(光敏物质)光 氧化(光化降解) 2的降压药硝普钠可耐受115热压灭菌, 5的硝普钠葡萄糖注射液, 阳光下10分钟分解13.5, 室内光线下,半衰期为4小时。,药剂学,24,(三)空气(氧气),溶液中、容器中(氧化药物) (1)排除氧气 溶液中:煮沸(100水中不含氧气), 惰性气体饱和溶液。 容器中:充惰性气体(CO2、N2), 抽真空。,药剂学,25,(三)空气,(2)加入抗氧剂
7、 (强还原剂、链反应阻断剂) 水溶性:亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等 油溶性:叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、 二丁甲苯酚(BHT)、生育酚等 注意适用条件,药剂学,26,(三)空气,(2)加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂: 显著增强抗氧剂的效果, 枸橼酸、酒石酸等。,药剂学,27,(四)湿度与水分,固体制剂接触水分,在表面形成液膜(肉眼无法看到),药物在其中分解。 - 临界相对湿度(CRH),药剂学,28,(五)金属离子,催化氧化反应速度; 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。 避免生产过程、原辅中带入, 加螯合剂: 依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等,
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- 三节 药物制剂 稳定性 实验 方法
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