第九章化学合成治疗药-2013.ppt
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1、启示录中的四骑士,他们预告了世界的末日。阿尔布雷克特杜勒画于1489年。紧跟着战争、饥荒、死亡奔驰的是最可怕的一个骑士瘟疫,Ehrlich(18541915) 德国细菌学家、免疫学家。1908年获奖。他合成了上千种化合物,1910年 从中筛选出“606”,用于治疗螺旋体引起的梅毒和锥虫引起的非洲昏睡病,开创了化学合成 药物治疗的时代。化学治疗药的概念也由此产生。,Domagk(18951964) 德国病理解剖学家、细菌学家 1934年发明了化学抗菌药物磺胺,于1939年获奖。 1950年又发明了用于治疗结核病的化学药物雷米封。,化学治疗药Chemotherapy Agent),化学治疗药是由1
2、909年德国细菌学家Ehrlich发现砷矾钠明(Salvisan)治疗原虫的感染后提出来的。但目前特指用化学品治疗各种疾病,它包括微生物感染、抗肿瘤化学治疗药、糖尿病化学治疗药等。 是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害的通过化学反应合成的药物。 The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances.,新结构药物发现日趋困难,在最近的20多年中,美国FDA每年批准上市的抗菌药物下降了56% 而在过去的12年中(95年10年)只有24个新的抗菌药物批准上市: 喹喏酮类:8个;-内酰胺类:
3、9个; 大环内酯类:3个;其他:4个 全合成:10个 半合成:13个 全天然:1个(达托霉素),新靶点何时何处能够发现新药?,至今为止,在所有已经在临床应用的,还是在进行临床研究的抗菌药物中,还没有一个是基于靶点发现的。 但是,可以相信,如果能够正确地开发利用已经研究清楚的细菌生物合成的机制作为发现新药的靶点,一定能够发现新的抗菌药物。,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,(4-酮-3-羧酸具抗菌活性 ),第一代喹诺酮抗菌药物(1962年)的药效学特征 特点:1、结构新颖、合成比较简
4、单 2、抗菌谱窄(抗G(-)菌,对G(+)菌、绿脓杆菌无效)。活性强度中等。中枢毒性大, 易产生耐药性。体内易被代谢,作用时间短(现巳少用)。, 74年吡哌酸治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。,抗菌谱扩大(抗G(-) G(+)菌、绿脓杆菌)。 抗菌活性增加( 对G(-)菌作用强, G(+)菌较弱)。 药代动力学性质也得到改善,毒副作用小(分子极性增 加),耐药性低。 抗菌谱窄,口服吸收差等缺点。,(引入哌嗪基强抗菌),特点:,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征, 78年诺氟沙星(氟哌酸)喹诺酮类药物,含氟喹诺酮药物上市10余种。(第三代),在其药物分子中再引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力
5、学性质达到极佳,特点:广谱抗G(-) G(+)菌、绿脓杆菌、耐青霉素菌(淋球菌)、支原体、衣原体、分枝菌及军团菌。,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,第四代喹诺酮类抗菌药物 1997年以后出现,如莫西沙星、克林沙星等。 增强了对G菌的作用,特别是对厌氧菌的作用,综合临床疗效达到或超过-内酰胺类抗生素。杀菌药,抗菌谱广。对G菌和G菌杀菌力强,特别对G-杆菌抗菌活性高。某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌及支原体、衣原体有效。,比较四代喹诺酮类抗菌药,a.
6、抗菌谱 由宽到窄:第四代第三代第二代第一代。 第一代(窄谱):革兰阴性杆菌,主要为大肠埃希菌。 第二代(窄谱):革兰阴性杆菌(除大肠埃希菌外,还有肠杆菌、变形杆菌、病痰杆菌等)。 第三代(广谱):革兰阴性、阳性细菌,铜绿假单胞菌,某些厌氧菌、支原体。 第四代(广谱):革兰阴性、阳性细菌、铜绿假单胞茵,更多厌氧菌、支原体。,b.抗菌强度 由强到弱:第四代第三代第二代第一代。 对G+、G-菌有效的:环丙沙星氧氟沙星洛美沙星氟洛沙星培氟沙星诺氟沙星。 对人型支原体有效的:司帕沙星加替沙星左氧沙星氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星。 对厌氧菌有效的:司帕沙星加替沙星莫西沙星左氧沙星。,喹诺酮类抗菌药应用现状,1
7、962年美国( Sterling一Winthrop研究Lesher)等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来, 短短的48年里, 喹诺酮类药物已发展成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用, 已成为近10年发展最为迅速的合成抗菌药。 喹诺酮类药物中最主要的品种是左氧氟沙星, 该产品占全部喹诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进入中国市场,1997年实现国产化,2002年跃居抗感染药物第1位, 成为喹诺酮类药物中的排头兵。 氟喹诺酮类药物市场将由2007年的18%成长为第1 位的抗生素药物, 占据34%的份额。因此, 世界抗感染药物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。,喹诺酮类抗
8、菌药研究新方向,在新的先导物发现越发困难的今天,4-喹诺酮-3羧酸这一基本结构再新引起了科学家的极大兴趣,成为竞相研究的“热点”结构骨架之一。结构修饰不仅是人们寻找“经典”抗菌活性更强的新喹诺酮类的重要途径,而且也成为拓展其“非经典”生物活性的有效手段之一。 10多年来,人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍牛物,评价了它们的“非经典”生物活性,并对其作用机制进行了初步探索,得到了一些苗头化合物。,喹诺酮类抗菌药应用现状,1962年以来, 短短的年里, 喹诺酮类药物已发展成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用, 已成为近10年发展最为迅速的合成抗菌药 喹诺酮类药物中最主要的品种是左
9、氧氟沙星, 该产品占全部喹诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进入中国市场,1997年实现国产化,2002年跃居抗感染药物第1位, 成为喹诺酮类药物中的排头兵。 氟喹诺酮类药物市场将由2007年的18%成长为第1 位的抗生素药物, 占据34%的份额。因此, 世界抗感染药物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。,二、喹诺酮类药物的结构分类,A、B环稠合而成 A环:芳香杂环,4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X:C原子或杂原子 N1:有取代基 B环:芳环、杂环(含取代基),1、结构通式,结构类型分类,三、 喹诺酮类的理化性质,酸碱两性,溶于酸碱水溶液。pKa在68之间。在所有的pH范围内的
10、脂水分配系数为2.97.6。 在酸性下回流 3-COOH可脱羧。 在室温下相对稳定,但在酸性条件下7位的含氮杂环在水溶液光照下可分解,得到7-哌嗪开环产物。 结构中3、4位为羧基和酮羰基,极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。,喹诺酮类抗菌药能穿透细菌的细胞壁,深入细菌内部作用其DNA,抑制DNA旋转酶,使其DNA的复制受阻。 能造成细菌遗传物质不可逆损伤,故有强大的杀菌作用。,与酶 结合 的部 位,四、喹诺酮类抗菌作用机制,负超螺旋DNA,DNA 回旋酶,嘌呤 嘧啶,子代DNA,DNA双链,喹诺酮,-,核酸合成抑制剂,拓扑异构酶IV,细胞分化,-,作用机制: 抑制细菌DNA回旋酶(对G
11、-菌)和拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制,杀灭细菌。,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,Quinolones,(),(),抑制 DNA 回旋酶 切口活性与封口活性,拓扑异构酶IV,(),解环连,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡,1、4-酮-3-羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代,活性增加 4、C-6引入F,活性增加 5、C-7引入侧链,抗菌谱广 其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团,毒性不 同,F大;OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排, 活性强,五、喹诺酮类构效关系,口服吸收迅
12、速,体内分布较广 多数药物在尿中能保持较高浓度。 代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物。 哌嗪环上3碳原子上可发生羟基化,再进一步氧化成酮。 可引起少儿骨关节病变; 消化系统反应(最常见); 神经系统反应;严重可出现惊厥、中毒性精神病; 偶见溶血性贫血、低血糖、肾毒性。,六、代谢特点,七、不良反应,作用于G+、G- 、支原、衣原等病菌引起的全身系统感染,化学名: 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 ( 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxy
13、lic acid ),八、典型药物:盐酸环丙沙星,九、左氧氟沙星 levofloxacin,化学名:(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性
14、是后者的2倍 水溶性是后者的8倍,更易制成注射剂 毒副作用小,为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧氟沙星特点,概述,结核病是由结核杆菌引起的,全球约17亿,我国约3.2亿 600万结核病人,23万人/年死亡 肺结核是浪漫悲剧的主要素材,波西米亚人的生平主人公弗朗辛 ;小仲马的茶花女中女主人公马格丽特 ;红楼梦 “天才痨病”,德国浪漫主义的代表歌德崇尚肺结核的病态美 美國作家梭罗 ;詩人拜伦;英國詩人雪萊;金銀島的作者史蒂文生;钢琴家萧邦,概述,1882年,德国人罗伯特柯赫 在病人的痰液中发现的。 结核分枝杆菌 抗结核药是可以抑制结核分枝 杆菌,用于治疗和防止该病传 播的药物,1905年,诺贝 尔生
15、理学或医学 奖授予德国伟大 的医生柯赫,传染病发病情况,报告发病数居前五位的病种依次为病毒性肝炎(万)、肺结核(万)、梅毒、阿米巴痢疾和淋病,占乙类传染病报告发病总数的95.37%。 报告死亡数居前5位的病种依次为艾滋病、肺结核、狂犬病、病毒性肝炎和出血热,占甲乙类传染病报告死亡总数的95.50%。,合成抗结核药,抗结核抗生素,抗结核药物根据化学结构分类:,异烟肼 对氨基水杨酸 乙胺丁醇,氨基糖苷类 利福霉素 环丝氨酸 紫霉素 卷曲霉素,硫酸链霉素 卡那霉素,主要学习内容 ,1,异烟肼 2,利福平,1.异烟肼,化学命名,4-吡啶甲酰肼,4-Pyridinecarboxylic acid hyd
16、razide,雷米封,Isoniazid,1,3,4,6,5,2,抗结核类典型药,异烟肼的发现,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸 从抗代谢学说出发 -1946年发现对结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸 1952年抗结核药物研究重点合成-NH-CH=S基团化合物 -首先得到具有抗结核活性的药物 氨硫脲,对肝有一定毒性,现已少用,抗结核类典型药,将氮原子从苯核外移到苯核上 -得到 异烟醛缩氨硫脲,发现中间体异烟肼对结核杆菌有强大抑制和杀灭作用 -是对细胞内外结核杆菌均显效的抗菌药物 异烟肼成为抗结核首选药物,抗结核类典型药,异烟肼,理化性质,1,与金属离子络合 2,碱性液中分解
17、3,稳定性 4,还原性,1、与金属离子络合 异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合,如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物,呈红色,在pH7.5时,生成两分子螯合物,异烟肼的理化性质,2、碱性液中分解 异烟肼在碱性溶液中,在有氧气或金属离子存在时,可分解产生异烟酸盐 ,异烟酰胺 及二异烟酰双肼等 。,3、稳定性 本品受光、重金属、温度、pH等因素影响 变质后,分解出游离肼 -毒性增大,变质后不可药用 杂质检查:肼+二甲胺基苯甲醛,4、还原性 异烟肼分子中含有肼的结构,具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下,均能氧化本品,生成异烟酸,放出氮气。与硝酸银作用,也被氧化为异烟酸,
18、析出金属银 。,吸收,口服吸收迅速,应空腹使用。 -食物和各种耐酸药尤其含铝的耐酸药均可干扰或延误吸收 在病灶在内的各种组织中,均能很好吸收。,部分异烟肼与甘氨酸结合被排出 -在尿中可检出20 40%的异烟肼甘氨酸结合体 大部分代谢为失活物质。 -主要代谢物N-乙酰异烟肼,占服用量50 90%,由尿排除 N-乙酰异烟肼的抗结核活性为异烟肼1% 体内乙酰化作用受到乙酰化酶控制 对乙酰化速度较快病人需要调节使用剂量 -注意人种差异,抗结核类典型药,代谢,N-乙酰异烟肼,代谢途径,异烟肼,异烟酸,肼,乙酰肼,二乙酰肼,酰化,水解,代谢,水解,结合,甘氨酸,甘氨酸,结合,乙酰化转移酶,乙酰肼可导致引起
19、肝坏死的乙酰肝蛋白形成,临床作用,对复制的病原微生物有杀死作用。 对非复制的病原微生物只有抑制作用。 异烟肼可使结核杆菌失去耐酸性。,抗结核类典型药,结构类似的抗结核药,乙硫异烟胺,吡嗪酰胺,对氨基水杨酸钠,1946年 对氨基水杨酸,2、对氨基水杨酸类,促进结核杆菌的呼吸,抗代谢学说,1944年 苯甲酸 水杨酸,帕司烟肼,能减少异烟肼乙酰化,二、抗结核抗生素,大环内酰胺类为由链丝菌Streptomyces mediterranei发酵产生的一类抗生素,其中研究较多的为利福霉素(Rifamycin )B、利福霉素SV。 化学结构为27个碳原子的大环内酰胺,环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂
20、肪链相连形成桥环。它们均为碱性,性质不稳定。,(1).利福平,化学命名,3-(4-甲基 -1- 哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素,3-(4-Methyl-1-piperazinyl)iminomethylrifamycin,Rifampicin,甲哌利福霉素,1,3,4,抗结核类典型药,由链丝菌发酵液分离出的利福霉素A、B、C、 D、E等 仅利福霉素B分离得到纯品 -其抗菌作用很弱 利福霉素B经氧化、水解、还原得利福霉素SV 利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙 利福平,来源,17,抗结核类典型药,利福霉素B,H,利福平,1,4,利福霉素SV,H,结构特点,27个碳原子的大环内酰胺,环中含一个
21、萘核,一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环,抗结核类典型药,鲜红或暗红色结晶粉末,1、还原性 1,4-萘二酚结构 遇光变质 在碱性条件下易氧化成醌,2、酸性分解 醛缩氨基哌嗪 在强酸中易分解 酸度应在pH46.5范围内,理化性质,结构和活性的关系,分子中5,6,17,19位应存在自由羟基。 这些基团在一个平面上。 C-17和C-19乙酰物无活性。 大环上双键被还原后,其活性降低 将大环打开失去抗菌活性。 在C-8上引入不同取代基,往往抗菌活性增加。 -亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高,17,抗结核类典型药,利福平是酶的诱导剂,可增强代谢活性,促进水解 -最初2周连续服药可导致进行
22、性血药浓度下降和t1/2缩短 -但经一定时间后,血药浓度即能相对稳定,利福平代谢物具有显色基团 -尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色,抗结核类典型药,体内,代谢,8,21,利福霉素,21,21,抗结核类典型药,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 (Sulfonamides and Antibacterial Synergists),1、磺胺类药物的发展,“对溶血性链球菌无特效的治疗方法,使每个诊所都惧怕链球菌败血症,死亡率约75%。在最寒冷的冬天,医院的床位被丹毒和乳头炎的病人占满,所有的病人都是由溶血性链球菌引起的,非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%。” Spink,1磺胺类药物的发展
23、,1934年发明了化学抗菌药物磺胺,于1939年获奖。 1950年又发明了用于治疗结核病的化学药物雷米封。,Domagk(1895 1964) 德国病 理解剖学家、 细菌学家,1、磺胺类药物的发展,1932年,Domagk发现了白浪多息 -可以使鼠,兔免受链球菌和葡萄球菌的感染 -次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例 1939年,被授予诺贝尔生理学和医学奖,1、发展,2、理化性质,、酸碱两性 2、重金属离子取代反应 3、自动氧化 4、重氮化偶合反应,【含量测定】 取本品约0.6g,精密称定,照永停滴定法(附录 A),用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠
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