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1、第四章 偏 倚 的 控 制 与 病 因 推 断 公 共 卫 生 学 院 黄河浪,第二讲,2010 PPT,A,D,A会不会导致D ? 从A到D究竟有多远 ? 能够用A来解释D吗 ?, , , ,即准确又精确,精确但不准确,即不准确又不精确,打 靶 为 例,一 偏倚(bias)的概念 (一)流行病学研究的精确性与真实性 在流行病学研究中,数据和指标的变动(波动) 称为变异或误差, 误差来源,生物误差(真实的客观变化)和测量变异(测量过程的误差) 随机误差(由抽样时而造成的样本与总体的差异,其特点是没有固定方向和大小的误差) 系统误差(由方法、仪器等造成的测量值系统偏离了真实值,其特点是有固定方向
2、和大小),第一节 流行病学研究的偏倚,例:如何产生抽样差?,180,174,215,305 233,276,146,195 205,188,190,295 170,164,248,162 220,219,228,250,305,276,195,215,170,295,146,220,162,228,219,164,190,188,233,样本A,高胆固醇率=40%,样本B,高胆固醇率=20%,样本C,高胆固醇率=0%,相对总体,相对总体高胆固醇率=25%(240mg/dl),从25个变量的相对总体中抽取3组数据,每组 为5个,得到3个样本的不同阳性率,(1) 总体高胆固醇阳性率25,从总体中抽
3、取3个样本,得到3个不同P,即 PA40,PB20,PC0 (2) 说明抽样的个体不同造成了抽样误差,1 流行病研究的精确性 精确性概念 测量中的随机误差大小 衡量的办法 方差 标准差、标准误,增加样本含量 研究的个体均匀 提高设计水平,提高精确度的办法,2 流行病学研究的真实性, 真实性(validity) 指收集的数据、分析结果和所得结论 与客观实际 的符合程度,它是科学研究的核心追求。,(1 )内部真实性(internal validity) 1 概念:即研究结果与实际研究对象真实情况的 符合程度 2 控制:限制研究对象的类型和环境条件 (2) 外部真实性(external validi
4、ty) 1 概念:即研究结果与推论对象真实情况的符合程度 2 控制:增加研究对象的异质性,代表性范围扩大, 偏倚定义: 使测量系统地偏离了真实值的原因(系统误差),(二)研究中的偏倚(bias),偏倚的方向: 正方向:使原来的真实值被夸大了 负方向:使原来的真实值被缩小了 RR() = 1, 即为零效应 RR() 1, 为危险效应 RR() 1, 为保护效应,(一) 选择偏倚(selection bias) 定义:由于研究对象的确定、诊断、选择方法不正确,使被入 选的研究对象与目标人群的重要特征具有系统的差异, 使得样本推论总体出现了系统的偏离。 主要种类:入院率偏倚 (admission r
5、ate bias) 检出症侯偏倚 (detection signal bias) 现患病例新发病历偏倚 (prevalence incidence bias) 无应答偏倚 (nonrespondent bias) 易感性偏倚 (susceptibility bias) 时间效应偏倚 (time effect bias) 领先时间偏倚 (lead time bias),二 常见偏倚及其种类: 选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚,P71-73,举例: 入院偏倚(admission rate bias) 产生原因: 1 如研究病因,病例与对照选择了不同对象 2 疾病与非疾病在治疗方面的疗效、离医院 距离、
6、病情程度、入院率不同 3 暴露因子本身作用的独立性,导致了不同 的入院率,例1 研究A 病与因素X的关系,以B 病作对照。假定在某人群中A、B两病均为1000人,两组病人暴露于X者各为200人三者入院率又相对独立,附表:人群A、B两病及X因素的人群分布 病种 有X因素 无X因素 总人数 A病 200 800 1000 B病 200 800 1000,A病具有x因素同B病等同 OR(200800)/(200 800)=1 A、B、X三者间并无关联,OR1 现假设A、B病入院率不同,分别为40、80,且具有 X因素者的入院率40,根据上述不同入院率计 算住院病人: A病有X因素人数: 200 40
7、200 (100-40) 40128,解:,因A病入选,A病由于X因入选,B病有X因素人数: 200 80200 (100-80) 40176 A病入选而无X因素人数: 800 40320 B病入选而无X因素人数: 800 80640,因B病入选,B病由于X因入选,病种 有X因素 无X因素 总人数 A病 128 320 448 B病 176 640 816 OR=(128 640)/(320 176)=1.454,附表2 取自医院病例样本中A、B两病 及C因素关系的人数分布,合计 304 960 1264,说明本来X因素与A病无关联(OR=1), 而以医院病例作为样本所得结果, 提示X为A病的
8、危险因素,为B病的 保护因素 结论: 本来X对A和B是无效应的(OR1), 现在入院率不同,夸大了 X对A的效应(负偏倚),提示:,医生能认识这些问题吗?,例2: 不同来源研究对象估计药物与疾病联系的OR值比较,研究对象,社区人群OR 医院患者OR P值,药物 临床疾病,水杨酸类药 过敏 1.15 0.18 0.02 轻泻药 运动骨骼类疾病 1.53 5.07 0.02 安眠药 循环系统疾病 6.38 3.27 0.32 心脏类药材 循环系统疾病 30.65 19.17 0.47,引自:ROBERTS RS,1978,可见社区人群研究的结果与 医院人群研究所得结果会相 距甚远,定义: 在测量或
9、采取资料时获得不正确(准确)信息或产生 的系统误差 类型: 诊断怀疑偏倚(diagnostic suspicion bias) 暴露怀疑偏倚 (exposure suspicion bias) 回忆偏倚 (recall bias) 报告偏倚 (reporting bias) 测量偏倚 (measurement bias) 错误分类偏倚 (misclassification bias),(二)信息偏倚(Information bias),我们似乎生活生活 在一个充满着谎言社会! 面对虚假(信息) 怎样办?,这不是信息偏倚的问题 这是一个道德品质问题 张悟本有市场是由于有 学术腐败和国民浮燥环 境
10、与条件,例3:错分偏倚,真实,错分,真实,错分,OR=(6060)/(4040)=2.3,OR=(4868)/(5232)=2.0,OR=(6060)/(4040)=2.3,OR=(6068)/(4032)=3.2,无差异错误分类,差异错误分类,1 MI组真实: 高脂膳食占60,错分则变成:48, 低报(60-48)/60 100%=20%; 对照组真实:高脂膳食占40,错分成:32 低报(40-32)/40 100%=20%; 2 MI组真实: 高脂膳食占60,无错分:60, 低报(60-60)/60 100%=0% 对照组真实: 高脂膳食占40,错分成:20, 但80正确报告了高脂:32/
11、40 100%=80%, 低脂多报了13,(60-68)/60 100%),分析结果:,(三)混杂偏倚(confounding bias) 1 定义: 在研究中,由于一个或多个既与疾病又与研究因素 有联系的其他因素的存在,掩盖或夸大了研究因素与疾 病的联系,从而部分或全部地歪曲了两者间的真实联系, 称之为混杂偏倚。,CB存在的条件: 1 即与暴露有联系,又与疾病有联系; 2 是疾病的危险因素,也可以是保护因素; 3 不是研究因素与疾病病因链上中间环节 (变量)。,你在研究这个因素,而另一个你没有打算研究的因素可能影响你的结果,那么后者可视为混杂因素 - 讲授者在温州聆听最受人尊敬的 王建华教授
12、谈话的(印象),2 混杂因素的判断,(1)根据专业知识进行判断 (2)利用分层分析判断 (3)判断混杂因素是否符合混杂的条件 RRDFE1(在非暴露组中,混杂因素与疾病之间效应的RR 不等1,说明F与D有联系) RREFD1(在非病例组中,混杂因素与暴露因素之间的效 应RR不等1,说明F与E有联系) (4 ) 多元模型分析,3 混杂偏倚的方向大小测量 混杂偏倚(RR) = CRRaRR/aRR(F),RR() = 1, 即为零效应 RR() 1, 为危险效应 RR() 1, 为保护效应,三 控制 CB 的办法: 设计阶段 实施阶段 分析阶段 存在 CB 的形式:,P77-78,E(高血清胆固醇
13、) C(眼睑黄色瘤) D(冠心病) 附图 1 继发关联(间接关联) Secondary Association,E (HBV) F (肝硬化) D (肝癌) F(肝硬化)是D(肝癌)的危险因素,E(HBV)与 F(肝硬化)有关联,E也是D的危险因素。F的存在 夸大了E与D的联系 附图2 直接因果关联的歪曲,E(静脉吸毒共用注射器) F(性乱多个性伴侣) D(HIV或AIDS) (E)吸毒者多见于有多个性伴侣(F),他们之间的相互关系 密切,而吸毒和性乱均与HIV或AIDS (D)有间接或直接的 因果联系 附图3 直接因果关联的歪曲,不存在混杂的几种现象,E(抽烟) D(肺癌) F(手指黄),E
14、(COXACKI病毒) D(心肌炎) F(CO中毒),E(饮酒) D(肝癌) F(肝硬化),E(毒毛) D(皮炎) F(桑毛虫), 混杂偏倚的分层分析(CCS为例),M-H(Mantel-Haenszel)分层分析方法的步骤 对可能的混杂因素进行分层 判定层间RR或OR是否相等或相近 得到控制混杂后的调整RR或OR 再将调整的RR或OR与分层前的粗RR或粗OR (cRR或cOR)进行比较,(1)按可能的混杂因素吸烟分层,ai bi m1i ci di m0i ni n0 ti,这些研究对象 也可能抽烟,(2) 判定层间关联效应水平是否同质,按是否吸烟分层后,两层内的饮酒与肺癌的关联效应大小是同
15、质(同质性检验)的,可以应用M-H方法计算综合OR,(3) 计算综合或调整OR,并与粗OR比较,P 0.25,(有混杂),(4) 结论,吸烟对饮酒与肺癌的关联(cOR = 3.69, ORMH=1.57 )有 阳性混杂作用(cOR ORMH) 控制吸烟的混杂作用后,饮酒与肺癌无关联( 2 = 0.6509, P0.25) 注意:针对ORMH的2检验是在排除了混杂偏倚的基础上再排除 随机误差,而针对cOR的2检验是建立在没有排除混杂偏倚 的基础上的,我们研究误差、偏倚为了什么? 获得一个真实可靠的结果-病因,第二节 病因及其推断,一 病因的概念 使人群发病概率升高的原因(因素) (从三个方面看:
16、决定论、概率论、防治效果) 在流行病学上称危险因素(Risk factor)为病因 病因与危险因素的区别(非特异性、损伤性、不恒定性),Causes and Causal Inference,人们认识病因经历了三个阶段 1 古代:唯心论、朴素的唯物论,主要的流行病学著作: Epidemic Epidemic On Airs, Waters and Places,Hippocrates (460-377 BC),2 特异病因学说: 生物、物理、化学三大因素 -唯物论,例:Koch的病因学,(1) 提出病因学说,对病因学研究 开创了先河,促进了理论发展 (2) 明确了病因标准(4条标准P79) (
17、3) 一对一的学说有局限性,不能 解释所有疾病的现象(该理论局限 于传染病),3 多因学说 生物、社会、心理等因素 -科学思想、哲学思想(流行病学思想) 从而病因理论得到不断发展 -形成现代病因观,病因观-病因模型 用简单的概念关系图来表达病因与疾病的关 系.他给人们提供因果关系的框架.涉及的各 个方面甚或因果关系的路径,如同房子一样的模型吗?,宿主 病因 环境 特点: 1 三者等量齐观,无主次之分,三者相互作用; 2 将动因从环境中分离出来; 3 不能解释非传染病.,(1)流行病学三角(生态学模型),宿主,宿主,宿主,宿主,动因,动因,动因,动因,环境,环境,环境,环境,三者平衡处健康态,平
18、衡打破处非健康态,理化环境,遗传核,社会环境,个体特质(宿主),生物环境,(2)轮状模型:,年龄性别,免疫状态,三个同心圆中,最小的代表遗传核(遗传因素), 中等大小的代表宿主因素,最大的代表三大环境因 素(生物环境,社会环境,理化环境) 1 考虑了人、病因与环境的密切关系 2 环境的比重与疾病的关系 3 能解释一切疾病, 轮状模型特点,一系列病因(RF)相互存在联系,串起来构成 一条病因链,多个病因链交错形成一张网,即 病因网模型,(3)病因网(MacMahon提出),临床,营养,卫生保健,口服补液 (电解质平衡),个体,年龄,药物治疗,母乳喂养,脱水,腹泻,贫穷,死亡,无知与忽视,消毒 安
19、全饮用水 安全食物,感染,社会,二 病因类型,(一)直接病因与间接病因,直接,火灾,烧伤,静脉吸毒,血液带毒,AIDS患病,间接,(二) 充分病因和必要病因, 1 充分因素(necessary cause): 该因存在必定导致疾病发生(PD=100%),缺乏该因素时疾病就不会发生(PD=0)-从因到果的认识 2 必要因素(sufficient cause): 导致该病发生最低限度的因素,即该病发生必定有某病因存在(PE=100%)-从果到因的认识,3 组分病因 必要而且充分 必要但不充分 充分但不是比要 即不充分也不必要 例:某病的病因有3种充分因素组合 第1种:A、B、C、D、E 第2种:A
20、、D、F、G 第3种:A、B、E、H 以上3种组合单独都是该病的病因,其中A这一成分,由于 它在每个病因组合中都出现,故称必要病因,而其它均为补 充病因,这些论说主要表现在疾病预防上 的意义(P82-83),或,或,A,B,C,D,E,A,D,G,F,A,B,H,E,多因性疾病,充分病因1,充分病因2,充分病因3,A-必要病因 B-补充病因1 C-补充病因2 D-补充病因3 E-补充病因4,充 分 病 因,随着病因研究的深入 更直接的病因被认识,多因必疾病由不同病因构成的病因网,易感宿主,受感染,患结核病,协同作用,居住拥挤,营养不良,遗传因素,未接种免疫,受结核杆菌 暴 露,侵入组织并引起反
21、应,发病机制,结核病的各种 危险因素,形成结核病的各种 更直接的发病机制,远因,近因,结核病的各种病因因素,例:,三 病因研究的基本方法,总结现象,形成假设,检验假设,因果推论,总结现象,临床观察、描述性研究,非逻辑思维,逻辑思维,求同法、求异法 同异共求法、共变法 剩余法,想象、联想、灵感,分析性研究,实验研究,病例对照研究,队列研究,综合、全面分析、进行因果推论,临床试验,社区实验,(一) 概括与思考现象(略) (二) 建立假设(hypothesis) 概念:用已有的事实材料和科学原理为依据, 对未知事实作出假定解释. H0的特点: 一是具有可推测的性质; 二是具有事实和科学知识的基础;
22、三是为人们认识接近客观真理的方式。,诺贝尔医学奖得主,著名科学家钱学森和毛泽东主席,假设应经过比较分类、类比、归纳、演绎分析、综合 等思维过程 19世纪著名哲学家JSMILL 提出了假设逻辑推理方式:,John stuart mill (1806-1870),Mill准则,1 求同法(Method of agreement) -异中求同,在不同的场合或事件中找出共同点. A, B ,C D E, F, C D 两个因素不同,一个因素相同,存在C就发病,2 求异法(Method of difference) -同中求异,指在相似的事物中找出不同点 A, B , C D A, B , C D 剔除
23、C之后就不发病,说明C是病因,_,_,3 共变法(Method of concomitant variation) -某因素出现频度或强度发生变化,随之疾病也发生变化 A , B , Co Do A , B , Ct Dt 其他不变,就C变,则D也变,说明C是病因,4 同异并用法 -即通过正反两个方面求同 , , 说明出现是因为有因素存在,而未出现是 因为没有因素存在,因A存在所以出现了D,正面,D不出现是因为不存在A,反面,5 剩余法(Method of residues) -找出疾病发生流行的一组可能因子,逐个加以筛检, 除了一个以外,其他因子都被剔除,于是剩下的那个就是原因 A,B,C,
24、E D A,B,C,E D 逐个剔除A,B,C,剩下E也发病,说明E为病因,6 归纳统计推理 -不能单独割裂地看待因素与疾病的关系, 对结论应有统计学的概率论观点,即不是说 “S”类全部具有P属性,而是说 “S”类的m/n部 分具有P属性,-P+ S1- -P+ S2- -P- S3- -P+ Sn-,Sm/n=P,m,i=1,P+ Sn,一个重要的流行病学思想,(三)检验假设 HOE=HOO-无效假设,P0.05 HOEHOO-备择假设,P0.05,1 关联形式,偶然关联(随机误差),因果关联 (先因后果),关联,有统计学意义关联,直接因果关联,间接因果关联,非因果关联 (选择、测量、混杂偏
25、倚),(四) 病因推论,诸葛亮,2 因果关系,E与D 有统计学关联否 有偏倚否 有时间先后否 (提出H0) (排除偶然) (排除虚假) (前因后果),一个十分艰难的 流行病学使命!,3 因果关联的判断标准 (1)关联的强度 (2)关联的重复性 (3)关联的特异性 (4)关联的时间性 (5)剂量反应关系 (6)关联的合理性 (7)实验证据 (8)相似性,偏倚、病因、因果关系,真实、精确,病因研究,概念,影响,病因,E与D推论,小 结,误差、偏倚 解决或控制办法,概念 种类 模型,思维与方法 统计与关联 因果判断,一 真实性 (一) 概念 1 内部真实性:回答研究本身的真实 2 外部真实性:考虑样本如何推出总体,(二)真实性影响因素,生物变异:真实的客观变化 层面 1变异 测量变异:测量过程的误差 种类 个体;群体;样本。 定义 2偏倚 种类; 种类 举例 分析和控制或克服的办法,二 病因及推论 (一)病因概念 (二)与危险因素的区别(3点) (三)模型:三角;轮状;病因网(各自特点) (四)病因类型、直接、间接、必要、充分、组分 (五)研究方法-E与D的推论过程、判断标准,1)假设形成-mill法则:求同;求异; 共变;剩余;同异并用;归纳统计法 3)判断标准:8条,谢谢大家!,
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