2013急性移植物抗宿主病的防治.ppt
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1、急性移植物抗宿主病的防治,2013年9月,急性GVHD的防治,一般概念及发病机制 影响因素 诊断与鉴别诊断 预防 一线治疗及疗效判定 二线治疗,HLA配型与急性GVHD的发生,0,20,40,60,80,100,% Grades 2-4 GVHD,HLA-identical related,1-Ag-mismatched related,2/3-Ag-mismatched related,HLA-matched unrelated,1-Ag-mismatched unrelated,Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997,Causes of Death
2、 after Transplants performed in 2008-2009 (CIBMTR),SUM-WW11_17.ppt,GVHD发生的条件,移植物必须含有免疫活性细胞 受者必须表达供者没有的组织相容性抗原(主要或次要) 受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应,(Billingham,1966),GVHD的遗传学基础,主要组织相容性抗原(MHC) 次要组织相容性抗原 (MiHA) 其它非HLA基因 KIR遗传多态性 细胞因子基因多态性,GVHD病理生理学的三个动因,GVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物”作出的正常反应,是一种过度的生理炎症反应 在Allo-HSCT中,供
3、者淋巴细胞被输入一个已有严重损害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理,均使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变 GVHD的靶器官皮肤、肠道和肝脏(肺、骨髓、)均广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中,这些物质可触发并放大局部炎症,急性GVHD病理生理学:三个阶段,细胞因子网络失调学说 组织损伤 宿主细胞分泌炎性因子 抗原递呈 供者T细胞激活、增殖、分泌 “细胞因子风暴” 效应阶段 急性GVHD靶器官和组织损害,Pathophysiology of acute graft-versus-host disease,主要靶器官,经典靶器官 皮肤 肝脏 肠道 其他靶器官? 肺 骨髓 ,HSC, HP
4、C? Cytokines? Niche? Osteoblasts vascular endothelial precucers Other,Bone Marrow aGVHD,Shono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411,Suppression of Hematopoiesis Cytopenia Delayed Immune recovery Anemia Sever infection Bleeding,Complications,GVHD Targets: Bone marrow?,重度aGVHD患者多出现一系、两系甚至全血细胞减少,对造血刺激因子治疗反
5、应欠佳,治疗上依赖成分输血。 aGVHD是造血功能低下的主要危险因素,血小板减少是影响预后的因素之一。,aGVHD合并造血抑制者预后差,15,The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHD,cGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent HD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T c
6、ells are more potent in induction of cGVHD Donor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus de novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T
7、cells can mediate thymic damage and cGVHD development Damage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT,Wu Tao, et al. JI 2013,急性GVHD的危险因素,供者方面因素 受者方面因素,供者方面因素,HLA相合的程度(亲缘/无关):主要组织相容性抗原不合,且差异越大,急性GVHD的发生率越高。 性别不同(女性男
8、性):H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。 有妊娠(流产)史或输血的女供男性,急性GVHD发生率较高,妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。 干细胞来源:急性GVHD发生程度从强至弱: 外周血移植骨髓移植脐血移植。,受者方面因素,年龄因素:受者年龄(包括供者年龄)越大,GVHD的发生率增加 感染因素:感染可触发GVHD,细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反应,受感染细胞可更强地表达HLA抗原 输血因素:受者移植前反复多次输血,急性GVHD风险增加 预处理方案:增强预处理的强度(特别是TBI),急性GVHD发生率增高 GVHD的预防:预
9、防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有影响,预防GVHD,清髓性预处理 标准预防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效 ATG可包括在无关供者移植的预防方案中,可减少无关供者移植的cGVHD发生率、提高QOL,EBMTELN recommendations, 2013,预防GVHDRIC,标准预防方案为CsA和MMF。 ATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防方案,剂量和用法同清髓性预处理 CsA:可予静注或口服,剂量与清髓性移植相同。口服剂量为 12 mg/kg/day,1d开始,分2次, 1/12h。其余与清髓移植相同。 MMF:剂量为30mg/k
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