糖皮质激素.ppt
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1、肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDS,肾上腺皮质激素,来源,Cross section through the adrenal gland cortex and medulla,球状带(盐皮质激素) Mineralocorticoids Aldosterone、Deoxycorticosterone,束状带(糖皮质激素) Glucocorticoid Hydrocortisone、Cortisone,网状带(性激素 ) Dehydroepiandrosterone,实线表示促进 虚线表示抑制,应激刺激,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,糖皮质激素,CRH,ACTH,ACT
2、H,短反馈,长 反 馈,糖皮质激素分泌调节示意图,基本结构,为共同结构,A,B,C,D,C1-2为双键时抗炎及糖代谢作用强,C9引入F,C6引入-CH3,抗炎强、水盐代谢弱,特 点: 1) 共同的有C3的酮基,C20的羰基,4.5的双键,C17的 羟基;盐皮质素C17位上无羟基 2) C11上为酮基的属前体物,经肝还原转化才具活性; 3) C1-2为双键时,抗炎及对糖代作用强; 4) C9引入F,C6引入-CH3,抗炎强,H2O,Nacl代谢弱。 由此获得了多种新型药物。,分 类 1、天然类: 氢化可的松 hydrocortisone 可 的 松 cortison 2、人工合成类:氢化可的松衍
3、生物,分泌: 氢化可的松分泌量:20mg/天 应激:200300 mg/天 正常分泌的昼夜规律: 最高:早晨 6 8 时 最低:晚上午夜12时,体内过程 PO、注射均有效,80%与皮质激素转运球蛋白结合,10%与白蛋白结合。 肝代、肾排,肝、肾功能时、游离,易致不良反应。 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用,严重肝病时只宜用经转化后的如氢化可的松或泼尼松龙。 与肝药酶诱导剂合用时需加大用量。,根据半衰期长短可以分四类:,生 理 作 用:,1、糖代谢:糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原的含量并升高血糖。 其机制为: 一是促进糖原异生; 二是减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程
4、; 三是减少外周组织对葡萄糖的利用。 久用有诱发或加重糖尿病的倾向。,Under physiological dosage,2.脂肪代谢:糖皮质激素能促进四肢脂肪分解,抑制其合成,使血中甘油与游离脂肪酸增多。还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部,形成向心性肥胖,3、蛋白质代谢:糖皮质激素能加速肌肉、皮肤、骨骼、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解,抑制其合成,因而血中游离氨基酸含量与尿氮排泄量增加,造成负氮平衡。长期大量应用可使儿童生长减慢、肌肉萎缩无力、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,4、水、盐代谢: 该类激素有较弱的盐皮质激素样作用,尤其是部分合成品。但长期应用
5、也能造成保钠排钾,使细胞外液增多,进而导致高血压与水肿等。抗VD的作用,降低钙的吸收,促进 排泄。引起低血钙,导致骨质脱钙。,5、允许作用: 糖皮质激素对有些组织细胞无直接作用,但可给其它激素发挥作用创造有利条件,称为允许作用。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用,药 理 作 用 1. 抗 炎 作 用: 糖皮质激素有强大的抗炎作用,能对抗各种因素如物理、化学、生物、免疫等所致的炎症,在炎症的不同阶段均有抗炎作用,在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状;在炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生
6、成,防止粘连及瘢痕形成,减轻后遗症。但须注意,炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低机体的防御功能,可致感染扩散,阻碍伤口的愈合。,Under pharmacological dose,炎症表现,抗炎原理: 1) 抑制PG和白三烯等致炎物质的释放: 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成 PG、白三烯类炎性介质 2)稳定溶酶体膜:蛋白酶等水解酶释放; 3)保护细胞间基质:毛细血管通透性 4)抑制肉芽组织增生:DAN合成成纤维母细胞增生,机制:抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; 干扰淋巴细胞的识别,阻断淋巴母细胞的增殖,加
7、速淋巴细胞的破坏和解体,并可使淋巴细胞移行至血液以外组织,使血中淋巴细胞迅速减少抑制B细胞转化为浆细胞,使抗体生成减少;消除免疫反应所引起的炎症反应。 抑制免疫反应中淋巴因子的产生(如IL-1、IL-2、IFN-、TNF等) 稳定肥大细胞膜,减少多种过敏介质释放,2.抗免疫作用,3.抗毒作用 内毒素可引起机体发热、乏力和食欲减退等,糖皮质激素不能中和内毒素,只是提高机体对内毒素的耐受力,减少其对机体的损害. ,对外毒素和其他毒物无作用,4.抗休克作用 为前三种作用的综合体现。 心肌收缩力,心对儿茶酚的敏感性; 血管对某些缩血管物质的敏感性,使痉挛收缩的血管扩张,改善微循环; 稳定溶酶体膜,心肌
8、抑制因子(MDF)的形成;,内脏血液灌注 酸中毒 低O2 缺血 糖皮质激素 溶酶体破裂 蛋白水解酶 损害血管内皮细胞 血浆蛋白质 心肌抑制因子(MDF) (激肽原) 心输出量 抑制心肌 内脏血管 持续收缩,5. 对血液成份的影响,刺激骨髓造血功能 RBC 嗜中性粒细胞,但其向炎症区募集及 吞噬功能 血小板 嗜酸性粒细胞 淋巴细胞,6. 神经系统 提高中枢神经系统的兴奋性,引起欣快、激动、失眠等,少数人表现焦虑、抑郁、躁狂。甚至诱发精神失常和癫痫样发作。大剂量给予儿童能致惊厥。,7. 其他 消化系统: 胃酸、胃蛋白酶分泌提高食欲,促进消化 诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统: 抑制成骨细胞,破骨细胞
9、数量、且功能; Ca2+的吸收,抑制蛋白质合成,促进分解。 生长发育: 生长迟缓,多方面因素(主要为骨骼)。,作用机制,糖皮质激素受体:广泛分布于全身多种细胞质中,但各类细胞受体密度不一样:200010000结合位点/细胞,目前已被纯化分子量:94KD,约含800 个氨基酸残基,调节作用方式: 直接调节功能蛋白表达: 如脂皮素-1,细胞因子,NO、环氧酶-2 允许作用: 除自身调节外,同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚,AT 快速作用: 如GCS对ACTH的负反馈,对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。,临床应用,1、替代疗法:每日补充生理需要量的方法。用于肾上腺皮质功能不全
10、(艾迪生病Addisons disease 自免)、垂体功能减退(瘤子/缺血坏死),肾上腺次全切除术后等。对艾迪生病,轻者用小量糖皮质激素,重者须与盐皮质激素配伍应用,2. 严重急性感染: 主要用于严重感染伴有明显毒血症状者,如中毒性菌痢,中毒性肺炎,重症伤寒,暴发型流行性脑膜炎、急性粟粒性肺结核、败血症等。应用糖皮质激素的目的在于增加机体组织对有害刺激的耐受性,消除对机体有害刺激的炎症和过敏反应,迅速缓解症状,防止心、脑等重要器官的损害,有助于病人度过危险期。但必须指出,糖皮质激素没有抗菌作用,同时还降低机体的防御功能,因此,在治疗重症急性感染性疾病时必须与足量有效的抗菌药合用,以免感染病灶
11、扩散而导致严重后果的发生。,先用足量有效的抗菌药,后用激素。 一般病毒感染不用,如带状疱疹、水痘等。 但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹,为了缓解症状,可考虑应用。,3. 防止某些炎症的后遗症: 如果炎症发生在人体重要器官,由于炎症损害或恢复时产生粘连和瘢痕,将引起严重功能障碍。这时可用糖皮质激素以减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕的形成。如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等,早期应用可减少炎性渗出,减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连,防止后遗症的发生。,对眼科疾病如虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等应用后,也可迅速消炎止痛
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