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1、EGFR-TKI治疗NSCLC的现在与未来,EGFR基因突变带来的个体化治疗,Lynch NEJM 2004; Paez Science 2004.,3,易瑞沙EGFR基因敏感突变人群一线研究,新英格兰医学杂志 2010年全文发表1,柳叶刀肿瘤杂志 2009年全文发表3,1. Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,3. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,2. I
2、noue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,两项研究均证实, 易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. Mitsudomi T, et al.
3、 Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG 3405研究,HR=0.322 95% CI= 0.236-0.428 P0.001,时间 (月),HR=0.489 95% CI= 0.336-0.710 P0.0001,无进展生存概率,八项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al L
4、ancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013.,Evidence has been enough. We need no more such studies!,一线 治疗,2013年EGFR TKI已经 成为EGFR突变患者一线治疗的首选,辅助 治疗?,一线 治疗,联合 化疗?,在未来,对于EGFR突变患者, TKI还能有哪些新的应用?,再挑战?,EGFR-TKI辅助治疗
5、的探索,NCIC CTG BR.19: 吉非替尼 vs. 安慰剂 辅助治疗完全切除的IB-IIIA期 NSCLC,III期RCT:研究设计 (计划入组1242例患者) 主要终点:OS,所有患者随访至少4年时行最终分析,Goss GD, et al. ASCO 2010. Abstract LBA7005. Goss GD, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3320-3326.,BR-19: 吉非替尼辅助治疗 非选择人群未见获益,Goss et al JCO 31:3320 2013,吉非替尼或厄洛替尼 辅助治疗EGFR突变的MSK肺癌患者,Janjigian J T
6、horac Oncol 2011,回顾性分析,2002-5至2008-8,吉非替尼和厄洛替尼辅助治疗对DFS的影响,Janjigian J Thorac Oncol 2011,MSK肺腺癌切除术后患者的OS: EGFR突变vs野生型,单中心回顾性观察性研究,2002-1至2009-12,Del19+L858R 同一研究小组在既往数据基础上进行病例扩展;迄今为止最大的评估EGFR突变状态对肺癌切除术后患者OS影响的回顾性研究(n=1118),Janjigian J Thorac Oncol 2011,I-III期肺腺癌术后患者,EGFR突变患者OS显著优于EGFR野生型患者 这可能与EGFR-T
7、KI治疗(辅助及姑息)相关,DAngelo J Thorac Oncol 2012,吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗 286例EGFR突变的 MSK 肺腺癌患者,CTONG1104: 吉非替尼对照长春瑞滨联合铂类 辅助治疗EGFR敏感性突变II-IIIA(N1-N2)期 NSCLC的国内、多中心、随机、开放 III期临床研究 (ADJUVANT),NCT01405079,IMPACT:WJOG6410L 易瑞沙辅助治疗突变阳性肺癌 (吉非替尼对顺铂联合长春瑞滨辅助治疗完全切除的EGFR突变 (II-III期) NSCLC 患者的III期随机临床研究),PI: Hitohito Tada, MD,化疗
8、 + EGFR TKI联合治疗,在非选择性人群中,化疗与TKI 同步联合未有额外获益,Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2004; Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005; Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;,吉非替尼联合同步化疗,厄洛替尼联合同步化疗,Gatzemeier U et al. JCO 2007; Herbst et al. JCO 2005,在非选择性人群中,化疗与TKI 同步联合未有额外获益,FASTACT-
9、2 (MO22201; CTONG0902) 研究设计,Wu and Mok Lancet Oncology 2013.,FASTACT-2 研究显示EGFR突变阳性患者可从 化疗TKI交替治疗模式中获益,Wu and Mok Lancet Oncology 2013.,EGFR M- PFS,EGFR M- OS,EGFR M+ PFS,EGFR M+ OS,化疗TKI交替治疗模式可能还需要 寻找更多临床证据FASTACT-3,TKI进展后化疗与TKI的联合应用,Maruyama et al. Anticancer Res 2009; Watanabe et al. WCLC 2013 P3
10、.10-008,日本I期单臂研究(n=14),吉非替尼进展后 吉非替尼+多西他赛,IMPRESS:进展后化疗吉非替尼,共同PI:Soria J; Mok T,欧洲/日本/亚洲研究 N=约250 2012年第一季度开始,EGFR TKI耐药后的再挑战,获得性耐药后EGFR-TKI再挑战,Heon S, et al. 2012 ASCO Abstract 7525; Hata A, et al. 2012 ASCO Abstract 7528.,28,K. Nishinoa, et al. Lung Cancer 2013,获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS: 日本回顾性研究,获得性耐
11、药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS: 日本回顾性研究,K. Nishinoa, et al. Lung Cancer 2013,对于EGFR突变阳性患者, 哪一个是更好的TKI?,评价的标准如何?,生物学,疗效,毒性,现在的EGFR-TKI,EGFR TKI一线治疗EGFR 突变患者的随机研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al Lancet Oncol 2010; Yang et al JCO ePub;
12、Wu et al Lancet Oncol: In Press,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,ICOGEN研究EGFR突变阳性患者PFS及OS结果,Shi et al Lancet Oncology 2013.,由于样本量太少,埃克替尼在EGFR突变阳性患者中的疗效仍需前瞻性III期 临床研究的证实。,EGFR突变阳性患者PFS,EGFR突变阳性患者OS,35,研究间疗效无法比较的原因,EGFR突变组合不同 (19外显子vs21外显子vs不典型突变) 肿瘤评估的质量与频率不同 (注册vs 非注册研究),我们需要 “头对头” 随机对照研究,CTONG 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼 治疗E
13、GFR外显子21突变晚期患者的期研究,治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因中止治疗 主要终点:ORR,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,CTONG 0901:ORR,62例患者可评估肿瘤客观疗效,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,CTONG 0901:PFS & OS 无差异,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,39,LUX Lung 7,阿法替尼 vs 吉非替尼治疗EGFR突变患者的疗效,主要终点:PFS,ARCHER 1050 Dacomitinib vs. 吉
14、非替尼的随机III期研究,分层因素: 种族 外显子19 vs. 21,试验统计假设: 14.8 vs. 9.5个月 HR 0.73,毒性比较,新一代的EGFR-TKI,AZD9291是一种强效、口服、不可逆EGFR抑制剂,针对EGFR-TKI敏感的突变(EGFR+)和耐药突变(T790M) 在体外酶学测定和细胞试验中证明具有良好的效能和高度选择性1,Cross et al. Abstract A109, AACR-EORTC-NCI conference, Boston, 2013. Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.,EGFR突变肿瘤模型中观察到显著缩小,
15、显示出持久的完全的显微镜下肿瘤缓解,持续至少200天,AZD9291不可逆EGFR活化突变和 T790M突变TK抑制剂,主要终点:EGFR-TKI难治性患者的安全性和耐受性 次要终点:定义MTD,一线治疗安全性与耐受性*,PK,初步疗效,Cross et al. Abstract A109, AACR-EORTC-NCI conference, Boston, 2013. Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.,*该队列不允许既往治疗 +伴TT90M+肿瘤的配对活检队列患者,最多12例 MTD=最大耐受剂量;PK=药代动力学,AZD9291治疗EGFR-TKI治
16、疗后 进展的晚期NSCLC的 I 期研究,靶病灶自基线的最佳变化 (n=34),35例评估患者中,15例达到部分缓解(确认+未确认) 18例T790M+患者中,9例达到部分缓解(确认+未确认),Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.,*该队列不允许既往治疗 T790M结果来自当地检测,除了一些当地检测结果未知的扩展患者(使用中心检测结果) MTD=最大耐受剂量;PK=药代动力学,不良事件小结(数据截止至2013年9月27日),89例患者至少接受一次AZD9291治疗 20-160mg/d的剂量水平下没有观察到剂量限制性毒性(DLT) 迄今没有出现减量事件 皮疹与
17、腹泻大多轻微,Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12.,临床缓解,伴Ex19Del和T790M+既往吉非替尼治疗的患者;吉非替尼进展后即刻AZD9291治疗 剂量递增队列1 (20mg/d) 24w暴露 无1级以上不良事件 正在确认部分缓解,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,CO-1686治疗EGFR-TKI治疗后进展的 晚期NSCLC的I期研究,T790M+的患者给予900mg BID的CO-1686缓解率为67% 9个患者中有8个在接受CO-1686治疗之前为TKI快速进展的患者,Soria JC et al. 2013 WCLC O03.06.,EGFR-TKI家族疗效安全性比较,总结,EGFR TKI单药治疗是晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的一线首选 EGFR TKI的其他应用: 对于早期EGFR突变阳性患者,TKI辅助治疗可能是一种好的选择 对于晚期EGFR突变阳性患者, TKI与化疗联合需要进一步的研究证实 对于晚期EGFR突变阳性患者, TKI耐药后的再挑战可给患者带来更多获益 EGFR TKI之间的比较 目前上市的EGFR TKI孰优孰劣尚无定论 早期研究显示,新一代的TKI凸显出其在T790M耐药突变患者的疗效优势,且安全性优于当前TKI,谢 谢!,
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