高级医学遗传学20091208.ppt
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1、高级医学遗传学 研究设计与统计分析方法介绍,北京大学公共卫生学院 流行病学与卫生统计学系 陈大方 教授,种瓜得瓜,种豆得豆,内 容,概述 研究设计方法 统计分析方法,概述,按遗传与环境因素的相对作用 由遗传因素决定的疾病(血友病A、白化病) 基本上由遗传因素决定的疾病(蚕豆病 ) 多因子遗传病 (高血压、冠心病 ) 基本上由环境因素决定的疾病 (中毒 ),疾病的分类,疾病的分类,随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展,人们对于疾病的认识也越来越深入。已有的研究结果发现人类疾病都与基因受损有关,因此提出了基因病-人类疾病的新概念。由此提出将人类疾病分为三种类型。 第一类是单基因病。仅由单个
2、基因DNA序列某个碱基对的改变就造成疾病,并且可以把这样的改变传递给后代。如血友病A、白化病等。,第二类是多基因病(复杂性疾病)。这类疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变,主要指慢性非传染性疾病,如肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫等。 第三类为获得性基因病。主要是传染病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。如HIV。,复杂性疾病的特征,Genetic Heterogeneity(遗传异质性) Gene-Gene and Gene-Environment Interaction(基因基因,基因环境的交互作用) Incomplete P
3、enetrance(不完全外显性) Phenocopy(表型拷贝) Pleiotropy(多效性),研究设计方法,患病家系成员设计,优点: 具有明显的孟德尔遗传特点。 遗传方式确定(常显、常隐或X连锁)。 缺点: 如果指定的遗传方式不正确,可能导致错误的结论。 难以收集到家系全部人员。,患病家系成员设计,患病同胞对设计,患病同胞对,表型不一致同胞对,患病同胞对设计,优点: 可以进行非参数统计分析。 研究对象相对容易收集。 缺点: 检验效能相对较低 样本量要求较大,患病先证者核心家系设计,优点: 可以进行非参数统计分析。 研究对象相对容易收集。 缺点: 统计分析时仅仅杂合子的双亲可以有效利用。
4、对于迟发性疾病难以收集到双亲资料。,患病先证者核心家系设计,双生子研究设计 通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性,来判断遗传与环境因素的作用。 养子研究设计 通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性,研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。,家系研究中其它研究设计方法,半同胞研究设计 是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况,可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。,病例对照研究设计,优点: 相对容易收集到资料。 投入少,产出高。 缺点: 由于存在连锁不平衡和
5、种群分层, 容易导致假阳性或假阴性。,病例对照研究设计,衍生的研究类型,巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法,有其各自的优势与不足,而且这些优势与不足可以相互补充,因此,在实践过程中产生了一些新的研究类型,结合使用这两种方法,可以扬长避短。,病例-队列研究 病例交叉研究,time,Exposure,Study starts,Disease occurrence,Exposure,Disease occurrence,time,Study starts,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,巢式病例对照研究(nested case contro
6、l study) 基本原理 按队列研究方式进行 选择一队列,收集基线资料,采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止,匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件,从同一队列选择1个或数个非病例作对照,抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本 资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料,1992年Ross用巢式病例对照研究: 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5或10个对照 检测研究开始时的尿样: 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加合物的OR值经 调整混杂因素
7、后,为3.8(1.212.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据,病例-队列研究(case-cohort study) 基本原理 研究开始时,在队列中随机选取一组样本作为对照组 观察结束时,队列中出现被研究疾病所有病例作病例组 与随机对照组进行比较 这种研究模式,可同时研究几种疾病,不同疾病有不同病例组,但对照组都是同一组随机样本,病例-队列与巢式病例对照研究的区别 对照是随机选取,不与病例进行匹配 随机对照组中成员如发生被研究疾病,既为对照,又同时为病例 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析,病例-队列与巢式病例对照研究的优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适
8、合于分子流行病学研究,背 景 1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用,病例病例研究(case case study),应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生 所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值),基本原理,研究示意图,单纯病例研究,环境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,解决问题 1991年美国Maclure提出病例交叉设计 日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?,病例交叉研究(case-crossover design)
9、,暴露与某急性事件有关 比较相同研究对象暴露情况 在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间,基本原理,如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。,研究对象 病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体, “病例部分“ 危险期,疾病或事件发生前的一段时间。 “对照部分” 对照期,危险期外特定的一段时间。 研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较,例如 据报道某种药物可以引发猝死,如果该报道正确,则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多,或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。,统计分析方法,家族聚集性分析 比较患
10、病率或发病率 患者亲属一般人群 患者亲属对照亲属 随亲缘系数的降低而降低 比较某些数量性状(血压水平等) 亲属对之间的相关非亲属对,同病率 双生子中某疾病(或性状)的一致性称为同病率。 C共同罹患所研究疾病或表现所研究性状的双生子对子数 D双方表现不一致的双生子对子数,表1 几种疾病双生子的同病率,系谱分析 目的 通过系谱分析初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病。 分析方法 将家系调查所获得的资料按一定方式绘成系谱图(pedigree chart),根据发病情况,按遗传规律分析其表型及基因型。 结果 符合孟德尔遗传方式,提示属单基因遗传病;不符合孟德尔遗传方式,但与遗传因素密切相关,可能
11、为多基因遗传病。,系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系,称为核心家系。 所谓指示者,是指在一个家系中表现型极端者,大多为患者或某性状的表现者。 一个核心家系加上三位指示者,即组成一个系谱分析单位。 附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位。,易患性与发病阈值 在多因子遗传病中,遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病,这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性(liability)。 患者亲属中的现患率大于一般人群,患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值。此即所谓的阈值模型(threshold model)。,图1 一般人群和患者亲属易患性
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