RAS在高血压病治疗中的应用.ppt
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1、RAS抑制剂在高血压病治疗中的应用,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 肾素抑制药:瑞米吉仑,肾素-血管紧张素系统的作用,肾素-血管紧张素系统(RAS)存在于机体的多个系统、器官,对机体的正常内环境稳态调节及疾病的病理过程,都起着非常重要的作用。例如: 正常情况下 :对维持血液正常流动的作用 病理情况下:对血压的影响 增加血栓形成的危险,血管紧张素: 血管紧张素 Ang Ang (10肽) (8肽) Ang (7肽) Ang ( 6肽),肾素,ACE,氨基肽酶A,氨基肽酶M,(肝脏合成的2球蛋白),生物活性很低,作用于AT1、AT2 ,活性最强:
2、 收缩血管、 促进醛固酮分泌等,受体暂不明, 刺激中枢释放加压素; 促进醛固酮分泌作用与Ang相当; 收缩血管作用为Ang的10%20%,作用于AT4, 激活NO合成酶,促进NO的合成; 抑制心肌细胞肥大;抑制肾小管 对钠的重吸收,部分对抗AT1的作用,血管紧张素转化酶(ACE): 包括血浆ACE和组织ACE 作用:使Ang Ang 降解缓激肽,关于Ang受体 Ang受体的亚型:主要有AT1、AT2以及AT4,AT1主要分布在于血管、心脏、脑、 肾脏和肾上腺皮质球状带。 AT2分布在肾上腺髓质部。,Ang作用于AT1和AT2 Ang受体不明 Ang作用于AT4,产生的主要作用:收缩血管、促凝血
3、、促炎症 、促生长、促氧化、促动脉粥样硬化,功能尚未完全阐明,AT2的研究现状如下: 分布:胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。 功能:能部分对抗AT1的作用(但也有相反的报道):激活缓激肽B2受体;激活NO合成酶,促进NO的合成:从而舒张血管,降低血压。对抗AT1的促心血管细胞与重构作用。也参与促细胞凋亡。故分析应有益于心血管疾病的防治。,激活NO合成酶,促进NO的合成;抑制心肌细胞肥大;抑制肾小管对钠的重吸收。部分对抗AT1的作用,脑内RAS: 脑内存在着肾素、血管紧张素原、ACE、 Ang受体。 脑内RAS参与血压调节, Ang引起血压 升高,口渴感,ACTH以及儿茶酚胺的释放。,肾内
4、RAS: 肾脏局部RAS的作用:,促进Na+H+交换,促进Na+的重吸收 调节肾脏的血流动力学,心脏RAS: 心脏存在生成Ang和Ang的全部成分: 肾素、血管紧张素原、ACE。 在病理情况下,心脏的血管紧张素原ACE 的表达均上调。,血管RAS: 血管除可摄取循环中的肾素,血管壁及血 平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原 mRNA。,作用于内皮细胞、平滑肌细胞、交感神经末梢,对血管紧张性、局部血流、平滑肌细胞的生长起调节作用,肾素抑制剂,受体阻滞剂,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,ACE 抑制剂,血管紧张素 I,肝脏,组织,循环,局部,非肾素通路 - t-PA -
5、组织蛋白酶 G - Tonin,非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶 G,肾素血管紧张素系统 转换通路,血管紧张素受体,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 肾素抑制药:瑞米吉仑,肾素-血管紧张素系统抑制药 目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制 药有三类: (一)血管紧张素转化酶抑制药 (二)血管紧张素受体阻断药 (三)肾素抑制药:瑞米吉仑,血管紧张素转化酶 抑制药 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI,血管紧张素转化酶抑制( ACEI) 一、化学结构 (一)ACEI制
6、剂的化学结构与构效关系 ACEI 的活性部位与ACE的结合有两个结合点: 其中一个是酶的含Zn2+的部位是 其必须的结合部位; 另一个为附加结合点。,现有的ACEI制剂与ACE含Zn2+的部位结合的化学基团主要有 三类:,含巯基的:如卡托普利,含羧基的:如赖诺普利、依那普利,含膦酰基的:如福辛普利,与ACE结构中含Zn2+部位的亲和力 ACEI 决定其 与附加结合点结合的数目 作用强度。,一般的讲,含羧基的制剂比其他两类与Zn 2+的结合牢固,所以作用较强,而且作用较持久。,(二)活性药与前药,1、活性药: ACEI的结构中具有直接与酶中的Zn2+结合的基团,即为活性药。,如:含巯基(SH)的
7、药物卡托普利; 含羧基(COOH)的药物赖诺普利,2、前药: 需在体内经过生物转化,才具有与酶中的Zn2+结合的能力,即为前药。 体外实验须用活性药。,如:含羧基酯(COOC2H5)的依那普利转化为含COOH的依那普利酸; 含次膦酸基(POOR)的福辛普利转化为含POOH的福辛普利酸,ACE- I对血管紧张素II和缓激肽的作用,ACE-I,血管紧张素转换酶,缓激肽,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,AT1 & AT2,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管收缩,无活性缓激肽,NO,咳嗽 肾性水肿 肾功能不全 高血压,血管舒张,抗生长 抗增殖 抗凝血 抗炎症 抗氧化 抗动脉粥样硬化,降压作用
8、 对血流动力学的影响 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 阻止心血管病理性重构 对肾脏的保护作用,1、ACE抑制剂的药理作用,ACEI 的降压作用特点,不加快心率,不减少心排血量 不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱 无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性 降低肾血管阻力,增加肾血流量 逆转心血管病理性重构 可引起干咳、高血钾、低血锌,临床应用,适用于各型高血压 对肾性、原发性高血压均有效 对高血压合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭的患者疗效好 对老年性高血压疗效好,ACEI的不良反应,常见的不良反应有: 1.消化道反应 : 恶心、呕吐等
9、。 2.中枢神经系统反应: 头痛、头晕、困倦等。,首剂低血压:口服吸收快、生物利用度高的多见。,咳嗽:较常见(520%),是患者被迫停药的原因。多在用药1周6个月出现,停药后通常在4天内消失。 发生的机理:ACEI致缓激肽、前列腺素、P物质蓄积。,高血钾:在肾功能障碍及同时服用保钾利尿药的患者多见。 低血糖:对IDDM、NIDDM患者均有此作用, 应予以关注。 机理:ACEI能增强对胰岛素的敏感性。 肾功能损伤:在一定条件下发生。 在肾动脉阻塞、肾动脉狭窄所致双侧肾血管病者,依赖Ang收缩出球小动脉,维持有效滤过压。 ACEI 使Ang生成 舒张出球小动脉 有 效滤过压 血肌酐值 、氮质血症(
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