高脂血症病态的的分子机制与治疗药物的前源研究PPT课件.ppt
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1、高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究,Part 1. 血脂与血脂异常,二十世纪九十年代 十大死亡原因排行榜,癌症,脑血管疾病,心脏病,意外事故,糖尿病,慢性肝病,肺炎,肾病,高血压,自杀,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,癌症,脑血管疾病,心脏病,WHO 2005年调查结果: 心血管疾病是全球的首要致死原因,动脉硬化心脑血管疾病的危险因素,糖尿病 高血压 血脂异常(异常血脂比率) 吸烟 肥胖 紧张 缺乏运动 饮食缺少蔬菜、水果,调脂治疗 心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一,生活方式干预:包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入,1、Prevention of Ca
2、rdiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007. 2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72.,CVD一级预防1,CVD二级预防2,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化斑块的不定时破裂 动脉粥样硬化真正的危害,Nikolai N. Anichkov (18
3、851964),早期动脉粥样硬化认识大事记,Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423,历经100年证实: 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关,LDL-C沉积于动脉内膜下 动脉粥样硬化进程的始动环节,AS发生必备因素:LDL和单核/巨噬细胞(Nature 2008),动脉粥样硬化发生机制:2008,炎症加剧,脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔,引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、 并发症等阶段均起重要作用,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌
4、细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与,引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化 的形成,正常动脉,内皮功能不全,动脉粥样硬化病变进展与消退同在,影响AS病变 三要素: 1血液中LDL 2内皮通透性 3血管壁LDL 滞留因子,动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS):是一种炎症性、多阶段的退行性复合性病变,导致受损的动脉管壁增厚变硬、失去弹性、管腔缩小。由于动脉内膜聚集的脂质斑块外观呈黄色粥样,故称为动脉粥样硬化。 目前的研究表明:所有膳食营养素都和动脉粥样硬化的发生和发展有关。,高血脂的危害,脂质在血管内皮沉积所引
5、起的AS, 产生CHD和周围血管病等 脂质在真皮内沉积所引起的 黄色瘤 家族性高胆固醇血症所引起的 角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起 脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起 游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起 急性胰腺炎,血脂,中性 脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,脂蛋白,血脂 + 载脂蛋白质,(疏水) (亲水),(亲水),脂 蛋 白,(Lipoprotein),超速离心法(密度分类法),密度,乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL),ver
6、y low density lipoprotein,low density lipoprotein,high density lipoprotein,原理:各脂蛋白密度不同(脂类和蛋白质含量各异),超速离心,密度不同而漂浮或沉降,chylomicron,类型:,电泳法,原理:各类脂蛋白的表面电荷不同、颗粒大小差异,在电场中迁移率不同而达到分离,CM,前脂蛋白 (pre-LP),脂蛋白 (-LP),-脂蛋白 (-LP),类型:,两种分类法的对应关系,乳糜微粒( CM) CM 极低密度脂蛋白(VLDL) 前脂蛋白(pre-LP) 低密度脂蛋白(LDL) 脂蛋白 (-LP) 高密度脂蛋白(HDL)
7、-脂蛋白(-LP),pre-lipoprotein,-lipoprotein,-lipoprotein,密度分类法 电泳分类法,血浆脂蛋白的组成,组成:蛋白质( protein )载脂蛋白 (apolipoprotein) 甘油三酯 (triaeylglycerol) 磷脂 (phospholipide) 胆固醇 (cholesterol) 胆固醇酯(cholesterol ester),载脂蛋白(apolipoprotein,apo),apoA apo B apoC apo D apoE B48 B100 C-, E B100 A-, 结合及转运脂质、稳定脂蛋白结构、调节 脂蛋白代谢关键酶活
8、性、识别脂蛋白受体,CM VLDL LDL HDL,主要功能,脂蛋白的组成,LDL 转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL 将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM 将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL 转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,脂蛋白的生理功能,血浆脂蛋白的代谢及功能,食物脂肪,消化吸收,甘油三酯,小肠粘膜细胞,apoB48 apoA 磷脂 胆固醇,新生CM,血液HDL,成熟CM,apoC,LPL,CM 残余颗粒,肝细胞降解,甘油 脂肪酸,载脂蛋 白交换,进入血液,1、乳糜微粒CM的代谢,合成部位:小肠粘膜细胞 主要物质:甘油三酯约90% 功能:运输外源性甘油三酯和胆固醇酯 半衰期短,空腹血浆
9、不含CM CM,高脂血症,血浆浑浊,乳糜微粒CM代谢小结,2、极低密度脂蛋白(VLDL)代谢,甘油 三酯,磷脂、胆固醇、apoB-100、E,新生VLDL,成熟 VLDL,血液HDL,apoC、E,LPL,IDL,LDL 富含胆固醇酯 apoB-100,甘油、脂肪酸,脂蛋白 交换,apoC,极低密度脂蛋白(VLDL)代谢小结,合成部位:肝脏 主要物质:甘油三酯约60% 功能:运输内源性甘油三酯 VLDL,高脂蛋白血症,3、低密度脂蛋白(LDL)的代谢,LDL,肝或肝外组织 受体 (apoB100、E),水解释放,胆固醇,溶酶体,低密度脂蛋白(LDL)代谢小结,合成部位:血浆中VLDL转变而来
10、主要物质:胆固醇酯50% 功能:转运内源性胆固醇至肝外 正常人空腹血浆的主要脂蛋白 LDL,引起动脉粥样硬化,4、高密度脂蛋白(HDL)的代谢,新生HDL,圆盘状 磷脂双层结构,血液,LCAT,成熟HDL (富含胆固醇酯),胆汁酸,(胆固醇),含磷脂、胆固醇、 apoA、C、E,LCAT = Lecithin Cholesterol Acyltransferase,高密度脂蛋白(HDL)小结,合成部位:肝脏、小肠 主要物质:磷脂、游离胆固醇、apoA、C、CE 功能:将肝外组织胆固醇转运到肝脏代谢 HDL,有抗动脉粥样硬化的作用,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是C
11、HD的危险因子。,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, 是冠心病的保护因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,【脂蛋白的临床意义】,Cholesterol,胆固醇对身体有害?,低胆固醇血症 全身身体机能弱化、免疫力低下,小肠,脂肪组织,肝脏,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸,将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯;糖类物质转化成甘油三酯,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂(TG)的来源,经淋巴循环,外源性,内源性,血管壁细胞,肝脏,血管,甘油三酯水解为甘油和
12、游离脂肪酸,甘油三酯,将甘油和脂肪酸转化成糖类物质,组织细胞,甘油和脂肪酸氧化分解释放能量,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂(TG)的去路,血液中胆固醇的来源,小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收 300500mg,胆固醇,自身合成胆固醇,自身合成胆固醇,外源性,内源性,血液中胆固醇的去路,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等,胆固醇,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,高脂血症 (Lipidemia),血浆中胆固醇(Cholesterol,C)或/和甘油三酯(Triglyceride,TG)水平升高。 实际上是血浆中某一类
13、或某几类脂蛋白水平升高的表现, 称为高脂蛋白血症。 近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。 因而, 有人建议采用 脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。,血脂异常的分类,高胆固醇血症: 血清总胆固醇(TC) 水平增高 混合型高脂血症: 血清总胆固醇(TC)与甘油三酯(TG)水平增高 高甘油三酯血症: 血清甘油三酯 (TG) 水平增高 低高密度脂蛋白血症: 血清HDLC水平减低,血脂分层切点比较(中美),血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 40 60 200 240 160-189
14、 200 减 低 40 40 极 高 190,中国 美国,高脂血症表型分类,【影响脂蛋白代谢的因素】,Part 2. 降血脂药物的作用机制与效果,降血脂药分类(化学结构),调脂药的分类(功能),降TC/降TC及兼降TG 他汀类(HMG-CoA 还原酶抑制剂) 树脂(胆酸螯合物) 普罗布考 鱼油 主要降TG,兼降TC 贝特类 烟酸及其衍生物,主要降TG,兼降TC的药物 贝特类(Fibrates) 烟酸及其衍生物(Niacin),高脂血症表型分类,极低密度脂蛋白(VLDL)与高脂血症,合成部位:肝脏 主要物质:甘油三酯约60% 功能:运输内源性甘油三酯 VLDL,高脂蛋白血症,临床药物:,PPAR
15、-,非诺贝特,过氧化酶体增殖激活受体-的配体,PPAR- (Peroxisome proliferator-activated receptor) Ligand,纤维酸衍生物分子作用机制,1996年,Schoonjans 等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)的激动剂,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,降低VLDL的合成,加
16、强VLDL在末梢组织的利用,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LPL,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶 LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,2. 增加HDL的合成,减慢HDL的清除,促进胆固醇逆向转运;同时促进LDL颗粒的清除,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LP
17、L,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶 LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,3. 增加肝外LPL的活性,促进VLDL分解而使TG减少,LPL: Lipoprotein Lipase,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LPL,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶 LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,4. 抑制乙酰辅酶A羧化酶,减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL,贝特类对血脂代谢的影响,乙酰辅酶A羧化酶
18、 抑制剂:Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitor,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LPL,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶 LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,5. 增加肝甘油三酯脂酶的活性,促进VLDL的利用,贝特类对血脂代谢的影响,肝甘油三酯脂酶:Hepatic triglyceride lipase( HTGL),PPAR-,贝特类的作用机制,非诺贝特,过氧化酶体增殖激活受体-的配体, 其作用机制: 抑
19、制乙酰辅酶A羧化酶,减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL; 增强LPL(脂蛋白酯酶)活化,加速CM和VLDL的分解代谢; 增加HDL的合成,减慢HDL的清除,促进胆固醇逆向转运; 增加肝甘油三酯脂酶的活性,促进VLDL的利用; 降低VLDL的合成,加强VLDL在末梢组织的利用,促进LDL颗粒的清除。 另外,贝特类具有降低某些凝血因子的活性,减少纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的产生等非调血脂作用。,PPAR- (Peroxisome proliferator-activated receptor),贝特类的作用机制,PPAR:Peroxisome Proliferator Activ
20、ated Receptor过氧化物酶体增殖激活受体 SR-B1:B族1型清道夫受体,肝PPAR,非诺贝特,脂肪细胞脂溶,肝细胞游离脂酸摄取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血浆脂蛋白脂酶,游离脂肪酸流,胰岛素抵抗,血管细胞因子生成,肌肉游离脂肪酸摄取,肌肉葡萄糖摄取,脂肪酸运输分子,SR-B1逆向运输蛋白,Fruchart. Clinician 2000;18;19,贝特类特点,特点: 降低TG 增加有保护作用的HDL-C 将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒,可有效降低LDL-C 降低餐后血糖 降低纤维蛋白原 增加抗凝剂的效力 降低血尿酸,贝特类(纤维酸衍生物)Fibra
21、tes,药物: 吉非罗齐(300, 500mg), 非诺贝特(100, 200mg), 苯扎贝特 (200, 400mg), 环丙贝特 (100mg), 剂量: 吉非罗齐(1.2g/日,分两剂);非诺贝特100mg tid (或 200mg 微粒化 qd);苯扎贝特200mg tid或 400mg qd; 环丙贝特 100mg/日;氯贝特2g/日 目标: TG2050,LDL-C 520 ,HDL-C1020 适应症: 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症 禁忌证: 严重肾病或肝病 副反应: 胃肠道不适,肌痛,胆石,CK升高 作用: 激活脂蛋白脂酶, 类固醇分泌 , 肝VLDL合成/分泌 ,
22、激素敏感脂酶 活性增加 药物相互作用:华法令,口服避孕药,他汀类 联合用药: 树脂,烟酸,他汀 研究: CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,烟酸及其衍生物(Niacin),烟酸,阿司莫西 (乐脂平),烟酸,烟酸是一广谱调血脂药,对多种高脂血症有效。,Hormone-sensitive Lipase (HSL) Activator: 激素感受性脂酶,HSL,Protein Kinase A,抑制末梢组织脂肪分解,降低血中FFA,减少肝脏中VLDL合成和分泌,抑制肝胆固醇合成,烟酸,Lipoprotein Lipase (LPL) Activator: 脂蛋白脂酶,增加肝外
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