肾上腺皮质激素类药物甲状腺激素和抗甲状腺N.ppt
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1、第35章 肾上腺皮质激素类药物,药理教研室 牛秉轩,学习要点,1.了解肾上腺皮质激素的分泌与功能、化学结构与分类 2.掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用以及不良反应。 3.了解盐皮质激素、促皮质素以及皮质激素抑制激素的药理作用和临床应用。,第35章 肾上腺皮质激素类药物 (Adrenocorticosteroids),【相关概念】 激素:为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。 具有作用强大、活性高、用量小,具有广泛的生理调节作用。 调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激反应,维持机体内环境的平衡。,第35章 肾上腺皮质激素类药物 (Adrenocorticostero
2、ids),是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。,皮质激素,第35章 肾上腺皮质激素类药物 (Adrenocorticosteroids),【分类】 盐皮质激素(球状带) 肾上腺皮质激素 糖皮质激素(束状带) 性激素(网状带),肾上腺皮质,第35章 肾上腺皮质激素类药物 (Adrenocorticosteroids),下丘脑,CRH,垂体前叶,ACTH,肾上腺皮质,肾上腺皮质激素,负反馈调节,肾上腺皮质激素基本结构,化学结构与构效,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH,C11上有= O或-OH; C1-2的为双键糖代谢和抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,盐皮质激素化学结构
3、,C17上无-OH,C11上无O或有O与C18相联,第35章 肾上腺皮质激素类药物 (Adrenocorticosteroids),【昼夜节律】 1. 分泌高峰(每日上午8-10时) 2. 低潮(午夜12时),ACTH 肾上腺皮质激素,第一节 糖皮质激素,天然品:可的松、氢化可的松,短效,中效,长效,泼尼松 、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松、倍他米松,合成品,第一节 糖皮质激素,【作用机制】 1.经典甾体激素作用原理 基因效应:糖皮质激素受体介导 2.非经典作用原理 快速效应,GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成:两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90); 抑制性蛋白 作用:
4、维持受体的折叠状态,利于糖皮质激 素与GR结合;避免GR未活化时与靶 基因DNA发生反应,GR受体激活后的反应,1.经典甾体激素作用原理 GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 结合 相应基因转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成,糖皮质激素反应成分(GRE) 负性糖皮质激素反应成分(nGRE),第一节 糖皮质激素,2.非经典作用原理快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂,数分钟起效(如大剂量抗过敏) 与细胞膜类固醇受体有关,不通过胞浆受体。 非基因生化效应 改变细胞膜离子通透性,氧化磷酸化耦联解离。直接抑制阳离子循环(不减少细胞内AT
5、P产生)。,快速效应,研究进展,非基因的受体介导效应,非基因的生化效应,HSP90激活某些信号通路,第一节 糖皮质激素,【药物作用】 1.生理剂量:影响正常的物质、水盐谢. 2.应激状态:分泌大量的激素,使机体适 应内外环境变化所产生的刺激。 3.药理剂量:除影响物质、水盐代谢外, 还有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。,第一节 糖皮质激素,【体内过程】 吸收:口服、注射 分布:90%血浆蛋白结合(运载蛋白、白蛋白)。雌激素促进运载蛋白合成,肝、肾病合成减少。 代谢:肝脏代谢转化。可的松、泼尼松C11 转化为羟基,方有活性。(肝病用药) 排泄:结合物形式肾脏排泄。,第一节 糖皮质激素,【药理作
6、用及机制】 1. 物质代谢影响-糖代谢 肝糖原、肌糖原、血糖 机制 (1)促进糖元异生 (2)减慢葡萄糖分解为CO2 (3)减少机体组织对GS的利用,第一节 糖皮质激素,1.物质代谢影响-蛋白质代谢 促进分解 抑制合成(大剂量) 负氮平衡,胸腺、肌肉萎缩,骨质疏松, 生长发育缓慢,伤口、骨折愈合缓慢。,大量长期用,物质代谢影响-脂质代谢 促进分解 抑制合成 胆固醇脂肪重新分布 向心性肥胖:四肢皮下脂肪减少(糖皮质激素作用) 满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多(胰岛素增多所致),第一节 糖皮质激素,大量长期用,可能是不同部位的组织对对胰岛素的敏感性不同,GC升高血糖使胰岛素增加并使某些
7、组织脂肪沉积,第一节 糖皮质激素,物质代谢影响-水盐代谢 保钠排钾 钙离子:减少小肠吸收、 抑制 肾小管重吸收。 浮肿、高血压、低血钾、低血钙,大量长期用,第一节 糖皮质激素,物质代谢影响-核酸代谢 诱导合成特殊mRNA 产生抑制蛋白 抑制细胞对葡萄糖等的摄取合成,增强分解代谢 又能促进肝细胞中多种RNA和蛋白的合成,第一节 糖皮质激素,2.允许作用 对某些组织细胞无直接活性,可增强其他物质的作用。 如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用。,第一节 糖皮质激素,多种原因,物理化学免疫感染,因素所致炎症均有效,早期:减轻红、肿、热、痛症状。 后期:减轻后遗症的产生。,有利方面,
8、炎症各期,3、抗炎作用,第一节 糖皮质激素,不利方面,防御机能降低 易致感染扩散 影响创伤愈合,3、抗炎作用,1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响: 诱导抑制蛋白脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PG、LT。 抑制诱导型NO合成酶和COX-2的表达,阻断相关介质的产生(NO、PG),抗炎机制,第一节 糖皮质激素,第一节 糖皮质激素,2. 对细胞因子及粘附因子的影响 细胞因子:TNF、IL-1、2、5、6、8 粘附因子:抑制E-选择素及ICAM-1的表达 3.对炎细胞凋亡的影响 由GR介导基因转录变化,激活某些酶而导 致细胞凋亡。,抗炎机制,第一节 糖皮质激素,收缩血管、减轻充血,降低毛
9、细血管的通透性、减少渗出、水肿,抑制白细胞浸润及吞噬反应。抑制毛细血管和成纤维细胞的增生。,抗炎机制,第一节 糖皮质激素,4、抗免疫作用 (1)诱导淋巴细胞中的DNA降解,抑制合成 (2)血中淋巴细胞减少(凋亡) 使敏感动物淋巴细胞破坏和解体 从血中移行至血液以外组织 (3)干扰体液免疫,使抗体生成减少(大剂量) (4)抑制转录调节因子NF-B的活性,大鼠、小鼠和家兔敏感,第一节 糖皮质激素,5、抗毒和抗过敏作用 提高机体对内毒素的耐受力,减轻中毒反应症状。不能中和内毒素。对外毒素无效。 减少过敏介质的产生。,第一节 糖皮质激素,6、抗休克作用 (1)扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏(降低血管对某
10、些缩血管物质的敏感性)。 (2)抑制某些炎性因子的产生。 (3)稳定溶酶体膜,抑制MDF(抑制心肌收缩力,收缩血管,促休克)生成。 (4)提高机体对细菌内毒素的耐受力(中毒性休克的治疗)。,第一节 糖皮质激素,7.其它作用 (1)退热作用 (2)中枢神经系统: 精神病、癫痫病人 禁用(减少-氨基丁酸,提高中枢兴奋性) (3)血液与造血系统:刺激骨髓造血 (4)骨骼:骨质疏松(脊椎骨) (5)消化系统:诱发或加重溃疡(胃酸、胃蛋白酶增多,粘液分泌减少),糖皮质激素作用总结,物质、水盐代谢影响 允许作用 抗炎作用 抗免疫作用 抗毒抗过敏作用 抗休克作用 其他作用,第一节 糖皮质激素,【临床应用】
11、1、自身免疫性疾病及过敏性疾病 (1)自身免疫性疾病:首选、综合疗法,不易单用(合用免疫抑制剂、维生素、蛋白同化剂等)。 (2)过敏性疾病: 肾上腺素受体激动剂、抗组胺药 严重或无效时,合用激素。 (3)器官移植排斥反应(合用免疫抑制剂),多发性皮肌炎,系统性红斑狼疮,皮肌炎患者,蝶形红斑,器官移植手术,第一节 糖皮质激素,【临床应用】 2、严重感染或炎症 (1)严重急性感染 细菌性感染 如中毒性菌痢、暴发性流行性脑膜炎、中毒性肺炎败血症等(提高耐受性,减轻中毒反应) 应用有效抗菌素激素 病毒性感染(少用) 对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹、乙脑有缓解症状,减轻损害作用。,第一节 糖皮质激
12、素,【临床应用】 2、严重感染或炎症 (2)防止某些炎症后遗症 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、 风湿性心瓣膜炎等 非特异性眼部炎症 可迅速消炎止痛, 防止角膜浑浊和疤痕粘连。,虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎,绒毛心,角膜炎,第一节 糖皮质激素,【临床应用】 3、抗休克治疗 (1)感染中毒性休克 及早、短时间、大剂量突击使用。 (2)过敏性休克 首选AD,严重者,加用大剂量激素 (3)低血容量性休克 补充血容量后,效果不佳,加用大剂量激素,抑制炎性因子的产生 稳定溶酶体膜,减少MDF的形成 扩张血管、兴奋心脏,第一节 糖皮质激素,【临床应用】 4、血液病 急淋、再生障碍性贫血、粒细胞减少症,
13、血小板减少症、过敏性紫癜。 5、局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣有效。也可用于眼前部炎症。,过敏性紫癜,第一节 糖皮质激素,【临床应用】 6、替代疗法:急慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退和肾上腺次全切术后。,糖皮质激素的临床应用,自身免疫性疾病及过敏性疾病 严重感染及防止炎症后遗症 抗休克治疗 血液病 局部应用 替代疗法,第一节 糖皮质激素,【不良反应】 1、长期大量应用引起的不良反应 (1)类肾上腺皮质功能亢进综合征(三大物质、水盐代谢紊乱) (2)诱发或加重感染 (3)消化系统并发症 (4)心血管系统并发症 (5)其他:抑制生长发育、骨质疏松易骨折、畸形、肌肉萎缩、
14、伤口愈合慢、诱发癫痫。,钠水潴留、血脂升高,第一节 糖皮质激素,【不良反应】 2、停药反应 (1)肾上腺皮质功能减退和功能不全 肾上腺危象:恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等 补充足量糖皮质激素 (2)反跳现象,停药后应连续应用ACTH7天左右;在停药后1年内遇应激情况应补足,第一节 糖皮质激素,【不良反应】 新近胃肠吻合术、精神病史、癫痫病史、活动性溃疡、 骨折、创伤修复期、 角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、 严重高血压、 糖尿病、孕妇、抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,第一节 糖皮质激素,【用法与疗程】 1、大剂量冲击疗法 严重中毒感染及休克。1g/d。 2、一般剂量长期疗法 结缔组
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