肾性骨营养不良的诊断与治疗.ppt
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1、肾性骨营养不良 的诊断与治疗,北京大学第一医院肾脏内科 王梅,肾性骨病 (Renal bone disease),肾脏病伴有部分或完全的GFR丢失 肾小球滤过功能正常,但肾小管功能缺陷 高尿钙肾结石 肾病综合征伴有或无GFR丢失,肾性骨营养不良 (Osteodystrophy),骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症,称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。,病因及发病机制 临床表现 分类及其诊断 治疗,病因及其发病机制,一、维生素D代谢异常 维生素D代谢途径 食物 胆固醇 脱氢 7-脱氢胆固醇 紫外线 维生
2、素D3 25-羟化酶 25(OH)D3 1-羟化酶 1,25(OH)2D3 (肝微粒体) (肾线粒体),维生素D在调节体内钙磷平衡,维持骨的正常发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平,增加骨化部位钙、磷浓度,促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成 调节破骨细胞()和成骨细胞()的活性,(一)中度-重度慢性肾衰竭病人体内1,25二羟维生素D3水平是降低的,其原因为,肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能,肾小管(主要是远曲小管)线粒体1-羟化酶合成减少,导致1,25(OH)2D3的生成减少,相当数量的尿毒症病人
3、25(OH)D3水平是降低的(50nmol/L),无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的 酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色,(二)慢性肾衰竭病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗 研究表明,临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转,而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体浓度 (1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的) 受体后水平的抵抗,活性维生素D基因作用障碍 尿毒症低分子量毒素 维生素D受体-配体 维生素D调节基因上游的 复合物相互作用 维生素D反应元件障
4、碍,二、继发性甲状旁腺功能亢进,磷潴留 血P 血钙 PTH 1,25(OH)2D3 对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用 甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体密度和结合力 降低及其对1,25 (OH)2D3作用的抵抗,维生素D受体(VDR)密度 和结合力的降低,1,25(OH)2D3 对PTH的抑制作用,是通过与靶器官上1,25(OH)2D3 受体结合才发挥基因调节作用,抑制PTH分泌。 CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度 ,结合力 因此1,25(OH)2D3 对甲状旁腺抑制作用 , PTH ,PTH调节机制异常,钙调定点上移 钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的 50%时相应的细胞外液钙离子
5、浓度 研究表明:甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 (CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+反应性改变即钙调定点升高,是引起PTH过度分泌的重要因素。,钙敏感受体(CaR),1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体(Calcium Sensor receptor, CaR)这是一种分布于细胞膜上的蛋白质,它不仅能结合Ca+离子,还能结合其他二价、三价和多价阳离子。Ca+通过CaR发挥作用。,钙敏感受体(CaR)表达,甲状旁腺细胞CaR钙调定点 PTH分泌 在结节型增生腺体内CaR mRNA的表达,比邻近非结节型增生处的降低更明显,CaR表达的下调,促进甲状旁腺腺细胞的增生
6、影响PTH基因的表达,PTH受体基因表达的下调,PTH通过靶器官上PTH受体(PTHR)调控对靶器官的作用 PTHR的下降出现很早,在CRF患者GFR尚正常或接近正常时,或机体血清PTH浓度还是正常时,PTHR已有下降(下调) PTHR下调最初是一种保护性机制,使靶器官对PTH的反应迟钝,而PTH为了发挥对靶器官的正向作用,就大量分泌促使SHPT发生与加剧,骨对iPTH抵抗 iPTH在外周组织代谢异常 代谢性酸中毒:抑制1-羟化酶活性PTH 引起尿钙血钙 PTH 甲状旁腺组织增生,PTH受体基因 血磷 表达 血钙 PTH 1,25(OH)2D3 骨对iPTH抵抗 维生素D受体密度 iPTH代谢
7、异常 钙调定点 代谢性酸中毒 钙敏感受体 甲状旁腺组织增生,PTH对骨的作用,使破骨细胞数目增加,活性增强,促进骨的吸收,且通过激活骨膜内原始细胞,加速细胞分解 使成骨细胞增加,成纤维细胞增加,纤维组织形成,三、铝中毒 减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活 抑制1-羟化酶活性,使1,25(OH)2D3 产生减少,抑制骨矿化 使PTH活性下降,四、与透析有关的因素 透析技术及方式影响血钙、磷水平, 影响酸中毒的纠正 透析膜的生物相容性影响免疫系统, 影响骨祖细胞的活性 透析改变了肾性骨营养不良的自然病程,五、其它 微量元素锶与骨软化,临床表现,可有或无,与肾功能损害程度
8、不平行 骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折 近端肌无力 皮肤瘙痒 转移性钙化,分类及其诊断,骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准 骨活检前作四环素标记,以进行骨组织学的动态指标检测(四环素能在骨组织中沉积,能结合到新形成的骨内并保持稳定,通过荧光激发能进行观察测量) 单剂量口服四环素法:四环素1g QD x1天中间间隔6-9天,再口服四环素1g QDx2天 1-2天后作骨活检,肾性骨营养不良的组织形态学分类,轻度骨损害型 纤维性骨炎 骨软化 混合性骨病 骨再生不良,幻灯1张,轻度骨损害型,类骨质覆盖表面增加 骨形成率(Bone Formation Rate, BFR) 不低于正常 注:BFR:每天1
9、m类骨质表面上新矿化的 骨量 骨矿化率:平均每天新矿化的骨的宽度,纤维性骨炎,周围骨小梁纤维化面积0.5%, 骨形成率(BFR)升高,幻灯2张,骨软化,类骨质覆盖面积增加(15%) 骨形成率(BFR)低于正常,混合性骨病,类骨质覆盖面积增加(15%) 周围骨小梁纤维化面积增加( 0.5%) 骨形成率可升高、正常或降低,但多数升高,骨再生不良,类骨质覆盖面积不增加 骨形成率(BFR)低于正常,病理生理学分类,高转化性骨病:指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病,典型的组织形态学改变为纤维性骨炎 低转化性骨病:包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病 铝中毒性骨病: 骨铝染色阳性表面(Bone Su
10、rface Aluminum,BSA)25%, BFR低于正常 当血铝水平升高,铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处,阻止正常骨矿物质的沉积,组织形态学 肾性骨营养不良分类 相关性 病理生理学 高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病 低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良 铝中毒性骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化,反映骨代谢的无创性检查手段 -血生化指标 全段甲状旁腺激素(iPTH) 具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中,不受肝脏、肾脏代谢的影响,比测定血清中某些片段PTH(如中段PTH、C末端PTH)敏感性、特异性高,iPTH促进成骨细胞
11、和破骨细胞活性,促进骨的转化 研究表明,iPTH与骨形成指标(包括类骨质表面和面积,成骨细胞表面及数目骨形成率, 矿化率)骨小梁外周纤维化面积,网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标(破骨细胞数目及表面,侵蚀性骨表面)成曲线性相关,研究发现:尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg/ml时达高峰,而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖,导致纤维性骨炎的发生 Torres报道,iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%,骨钙素(BGP) 骨钙素由成骨细胞分泌,分子量为5800,是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素与骨形成指标及骨
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- 肾性骨 营养不良 诊断 治疗
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