病毒性肝炎抗病毒治疗.ppt
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1、北京地坛医院 徐道振 战胜乙肝网()搜集,病毒性肝炎抗病毒治疗,抗乙肝病毒艰难性 和 治疗的长期性,HBV复制,细胞中HBV的感染过程,CCCDNA 共价闭合环DNA,一般35-50天 cccDNA构象变化后与核蛋白结合其半衰很长,HBV基因分型 A,B,C,D,E,F,G,H八个型,地坛医院155例分型,B 30%,C 51%,B+C 15%,A 1%,? 3%,D,E,F = 0,HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎,B,C,型容易产生前C和C基因变异 亚洲主要为 B,C,型, 亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子变异约30% 我国约20%25%
2、对IFN较耐药,HBV DNA 型与病情关系,Hajime Sumi 585例慢乙肝 B型比C型自然HBeAg易转抗Hbe P0.01 肝组织HBeAg转阴 B多于C P=0.022 Chun Tao Wai B型比C型对 IFN应答率高,较易HBeAg血清转换 前C和C区双变异的 C型比B型多,HBV基因型的分布,A型:西欧、北欧、北美、中非 B型:东南亚、中国、日本 C型:中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 越南、太平洋群岛(波利尼西亚) D型:地中海盆地、中东、印度 E型:非洲 F型:美洲原住民、波利尼西亚 G型:美国、法国,慢性乙肝诊断越来越难,S基因变异HBsAg阴性者约1.8% 32
3、例血清排除各种肝炎和肝病10例血清HBV DNA阳性乙肝,亚临床活动性慢乙肝,-干扰素的抗病毒的作用机理,一是调节机体免疫, 促使产生HBV特异细胞毒T细胞(CTL) 促进细胞膜MHC-1的表达, 使TCL更易杀伤病毒感染的靶细胞。,二是IFN和细胞膜上干扰素受体-1 结合 1.诱导2-5 寡腺苷酸合成酶 去诱导RNA酶L活化, 水解mRNA, 抑制病毒蛋白的合成; 2.通过活化蛋白激酶(PKR), 磷酸化起始因子(Eif-2a), 使起始因子无功能, 阻断了mRNA翻译的启动, 抑制病毒蛋白的合成。,干扰素抗病毒机制示意图,HBV颗粒,前基因 mRNA,逆转录酶,负链DNA,细胞膜,IFN,
4、MHC I,+,+,+,_,+,TH,凋亡,诱予RNA酶L活化 PKR磷酸化Eif-2a,胆红素,HBsAg,HBeAg,0 1 2 3 4 5 6周 12月 24月,HBVDNA,Ant-HBs,ANT-HBe,ALT,急 性 乙 型,急性乙肝, 病期2-3个月, ALT下降至正常3倍左右, 黄疸己消退, 但HBsAg仍阳性, 可能转入慢性(约10%), 即开始应用干扰素治疗, 有可能减少慢性化。,HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效,HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效,干扰能10MU 3/W 治疗慢性乙肝 治疗结束时HBeAg转阴数,检测例数 转阴数 60 28 % 46.7,25%,6%,Ge
5、notype B,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,Response (%),Genotype C,HBV基因分型,n=16,n=32,* HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/mL, ALT normalization,干扰素治疗后5年累积HBeAg、HBsAg转阴率明显高于对照组,累积清除率,月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,实线:治疗组 虚线:对照组,Peg-IFN 治疗HBV 派罗欣 PEGASYS 佩乐能 PEGINTRON,PEG即Polyethylene Glyco
6、l 聚乙二醇,在食物中常作为增稠剂,在注射用药物中常作为缓释剂 无毒性的中性物,可以多分子线状或多分支状聚合, 进入体内无抗原性,主要在肝内分解聚合为单分子或小分子聚合体可从肾排出,不在体内分解代谢,P E G,和肽类蛋白质结合后可延长半衰期,增加溶解度, 减少被结合的蛋白质的抗原性,和不易被水解 PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN不被快速降介,普通INFa与长效IFN,注射后半哀期46小时,峰值期38小时,24小时血清中已不能测到 PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注射次数一减少,持续抗病毒疗效提高,38%,24%,56%,36%,0
7、%,20%,5 8.5,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,PEGASYS qw,Response (%),8.5 11,11,Effect of Pretreatment HBV DNA Levels on HBeAg Loss,n=13,n=27,n=34,n=97,n=3,n=15,Log10 HBV DNA,不同ALT水平的应答,11%,7%,27%,22%,25%,29%,0 2 x ULN,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,PEGASYS qw,2 5 x ULN,5 x ULN,n=9,n=22,n=29,n=77,n=12,n=42,* HBeAg l
8、oss, HBV DNA 500,000 copies/mL, ALT normalisation,Response (%),存 在 问 题,对重型肝炎,肝硬化,肝储備能力不足者应用受到限制 ALT过高者(免疫清除过强) 对有白细胞血小板明显减少者 有自身免疫性疾病者 IFN不良反应严重者,HBV复制,细胞中HBV的感染过程,贺普丁,贺普丁优缺点,口服方便 HBV DNA下降速度快 ALT、AST复常率高 组织炎性反应和纤维化减轻 可用于重症肝炎 需长期服用 耐药变异率随疗程延长而增加,恩替卡韦,是一种鸟嘌呤类似物 应用恩替卡韦0.5mg和拉米夫定100mg每天治疗52周的两项世界性3期临床试
9、验目前正在进行之中 一项观察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的组织学终点 一项观察HBeAg(+)病人的病毒学终点 中国的 3期研究正在总结 恩替卡韦 1.0mg 和 阿地福韦 10mg对比治疗失代偿性CHB的试验已经开始,Telbivudine (LdT),是一种胸腺嘧啶类似物 一项为期52周地2期试验表明,应用400或600mg的剂量可以使病毒载量下降6 log 应用Telbivudine1200mg治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)CHB的全球性3期试验于2003年1月开始 与拉米夫定之间存在交叉耐药,HBsAg,DC,F,IL-2,IL-12.促细胞免疫,IL-6,IL-10
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