研究生抗动粥2010.ppt
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1、抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展 Department of pharmacology 新华那比 教授,动脉粥样硬化性心血管疾病,(Atherosclerotic cardiovascular disease,ACVD) 是全球性的疾病 是中老年人的头号杀手 每年有1700万人死于心脑血管疾病 占发生死亡人数的28%,新疆医科大学药理学教研室,心血管疾病的主要病理基础是动脉粥样硬化 控制和遏制动脉粥样硬化发生发展是防治心血 管疾病根本性战略性措施。,新疆医科大学药理学教研室,【动脉粥样硬化的定义】,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS) 是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下
2、有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂),同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖,使内膜增厚,形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。,【动脉粥样硬化的期】,期: 动脉内膜黄色条纹。,期: 条纹增大,变软形成斑块,期: 斑块表面纤维变化,斑块发展进入中层,期:斑块表面坏变脱落,有钙盐沉着及血栓形成,最常受累的是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉,动脉粥样硬化的确切病因不清。,新疆医科大学药理学教研室,【动脉粥样硬化的发病机理】,迄今为止AS的确切机制尚未完全阐明, 近年来较一致的认为: 多种危险因素 内皮功能紊乱(炎症的启动因子) OX-LDL浸润形成泡沫细胞(关键环节) 细胞因子、炎性介质、
3、生物酶 及平滑肌细胞增值迁移 导致动脉壁炎症,高血脂、高血压、吸烟等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【动脉粥样硬化的发病机理】,危险因素,传统危险因素 血脂代谢障碍 高血压 糖尿病 肥胖,非传统的危险因素 高同型半胱氨酸血症 雌激素减少 慢性感染 内分泌平衡失调,新疆医科大学药理学教研室,内皮功能损伤是AS的始动环节 泡沫细胞形成AS的早期表现 LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成的关键环节,【动脉粥样硬化的发病机理】,动脉粥
4、样硬化是一种炎症疾病,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1,sICAM sVCAM s-选择素,IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF,PAPP-A sCD40L,急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,【经典抗动脉粥样硬化药物分类 】,
5、分类,调血脂药,烟酸类及降低脂蛋白(a)药,苯氧芳酸类,胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂,保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药,抗血小板与纤维蛋白原溶解药,中药,羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HM-CoA)抑制剂,抗氧化药,多不饱和脂肪酸,【调脂药物的分类】,Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,0,50,100,150,204,205-234,235-264,265-294,295,每千人 冠心病 发生率,总胆固醇升高 1%,冠心病危险增加 2%,(Framingham, n=5,209),血清胆固醇 (mg/dl),血清TC水平和冠心病危险性,Nikolai N. Anich
6、kov (18851964),早期动脉粥样硬化认识大事记,Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423,历经100年证实: 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关,炎症加剧,脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔,引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、 并发症等阶段均起重要作用,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与,引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样
7、化 的形成,正常动脉,内皮功能不全,LDL-C沉积是斑块进展,继而导致事件的重要病因,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死I 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,动脉粥样硬化是一种炎症疾病,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1,sICA
8、M sVCAM s-选择素,IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF,PAPP-A sCD40L,急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,总胆固醇(TC)游离胆固醇胆固醇酯 中性脂肪甘油三脂(TG) 非酯化脂肪酸(游离脂肪酸,FFA) 磷脂、糖脂,血脂,血浆所含脂类统称血脂(lipids),血脂不溶于水,以脂蛋白的形式运输。,血脂:以胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TG)为核心,外包胆固醇(Ch)和磷脂(PL)构成球形颗粒。 载脂蛋白:是位于脂蛋白表面的蛋白质,它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂
9、蛋白有20种之多,其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。 脂蛋白:血脂与载脂蛋白(apo)相结合,形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。,二、血脂的来源和去路,血脂 500mg/dl,食物中脂类 体内合成脂类 脂库动员释放,氧化供能 进入脂库储存 构成生物膜 转变成其他物质,脂质的作用,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,脂蛋白结构,脂蛋白,1929年Macheboeuf首次提出脂蛋白(lipoprotein)的概念。 血浆中脂质是和蛋白质相结合成脂蛋白这一类大分子复合物形式存在,可使非水溶性脂类分散在血浆中,使血浆清晰而不混浊。 血
10、浆脂蛋白主要由Pro、TG、PL、chol及CE组成。 绝大多数脂蛋白是在肝脏和小肠合成,并主要经肝脏进行分解代谢。,脂蛋白受体,脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白,这些蛋白质能以高亲和性方式与相应的脂蛋白配体相互作用。 脂蛋白受体在决定脂代谢途径、参与脂代谢、调节脂蛋白水平等方面起重要的作用。 迄今已相继阐明LDL受体、LDL受体相关蛋白、清道夫受体、VLDL受体的一级结构、氨基酸序列及与配体的结合部位。 由于脂蛋白受体处于疏水环境中,用一般分离提纯技术进行研究较困难,因此主要研究手段为现代分子生物学技术。,脂蛋白(a)Lp(a),1963年由Berg发现并命名。 Lp(a)的核心部分由T
11、G、PL、chol、CE等脂质和apoB100组成,结构类似LDL。且含有特异性抗原成分apo(a)。 Lp(a) 是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白,其分解代谢可能主要经非特异途径(非LDL受体途径)。 Lp(a) 是动脉粥样硬化的独立危险因素,且与血栓形成密切相关。,载脂蛋白,血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白(apo),迄今已发现20余种apo。 不同脂蛋白含不同的apo: CM 含apoB48而不含apoB100 VLDL除含apoB100外, 还含apo CI、C、C及E LDL几乎只含apoB100 HDL主要含apo AI、A,载脂蛋白的功能,在结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构上发
12、挥主要作用 调节脂蛋白代谢关键酶(如LPL、LCAT、 HL)活性 参与脂蛋白受体的识别 如HDL受体、LDLR或称为apoB/E受体、清道夫受体、apoE受体(即LRP),超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系,【脂蛋白的生理功能】,LDL 转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL 将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM 将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL 转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。,HDL
13、被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, 是冠心病的保护因子。,【脂蛋白的临床意义】,血脂异常的概念,血清甘油三酯(TG)水平过高; 血中总胆固醇(TC)或血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平过高; 血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平过低。,血脂异常是血液脂质代谢异常的简称,主要指,【高脂血症的诊断标准】,NCEP ATP III (2001),USA,Cleeman J I. JAMA,2001;285:2486-2497,【高脂血症的诊断标准】,高脂血症诊断标准(1997),中国,高脂血症诊断标准;中华心血管病杂志: 1997,【高脂蛋白血症分型】,高脂蛋白血症分型(1970),
14、WHO,【CHD患者降脂治疗目标】,中国药物降脂治疗的血脂标准,中国高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值(2006),*,ATP III补充报告心血管危险分层,【理想降脂药物的选择标准】,降脂效果尤其降胆固醇效果确切; 应用常规剂量在46周内能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上, 并具有降低TG和升高 HDL-C的作用; 病人耐受性好, 不良反应少见, 不产生严重的毒、副作用; 已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率,不增加非心血管病死亡率; 具有良好的成本效益比。,调血脂药物,一 HMG-CoA还原酶抑制剂 二 胆汁酸结合树脂 三 烟酸 四 苯氧酸类,一 【他汀类】,代 表 药
15、 物,1976 Endo 桔青霉菌 compactin 1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k 1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀类 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin, 抑制Ch合成的药物,【药物发展史】,HMG-CoA还原酶抑制剂,【胆固醇的合成】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,甲羟戊酸5-焦硫酸,异戊烯焦硫酸,法呢焦硫酸,鲨烯,羊毛醇固醇,HMG-CoA还原酶,ApoB-100,【药理作用和机
16、制】 1.抑制HMGCoA还原酶的活性,HMGCoA,HMGCoA还原酶,MVA,Ch合成,statins,(),血浆Ch,细胞表面LDL受体数量和活性,血LDL和TC,升高HDL,羟甲基戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,【治疗AS的机制】,调节血脂,【他汀类】,降脂机制: 1 HMG-CoA还原酶是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分,与HMG-CoA极为相似,对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用,从而减少胆固醇的生成。 2 肝细胞表面的特异LDL受体,是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成
17、LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明, HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少,从而刺激细胞合成LDL受体加速,使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强,导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。,药理作用: 1调血脂作用:,特点: LDL-CTCTG, 略HDL-C 剂量依赖性 2周疗效明显,46周达峰高 长期应用可维持疗效。,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析:,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,他汀类药物对血脂水平的影响,药物 剂量 血脂及脂蛋白变化(%) (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG 洛
18、伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1 氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3 普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0 辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3 阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2,注意:各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同 各药的调脂作用亦有差异。,%,*,*,*可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降
19、低 LDL-C对冠心病事件 和总死亡率的影响,非致死性/ 致死性 冠心病,心血管疾病 死亡率,以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,发表在Circulation上的一篇 他汀研究荟萃分析表明,当他汀类
20、药物显著降低LDL-C 且同时升高HDL-C达7.5%时, 才能真正逆转动脉粥样硬化斑块,此研究荟萃 覆盖2,528例患者,Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66;2,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位,逐渐得到肯定 12年坚持探索的循证历程,他汀受到众多指南一致推荐,NCEP ATPIII(2001, 2004) Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
21、III Guidelines ADA Standards of Medical Care in Diabetes2006 AHA/ACC(2006) AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease:2006 Update AHA/ASA(2006) Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients
22、 With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack 中国成人血脂异常防治指南(2006),洛杉矶退伍军人研究 (Los Angeles Veterans Study, LAVS),奥斯陆一级预防试验 (Oslo Primary Prevention Trial),多危险因素干预试验 (MRFIT),欧洲协作研究 (The European Collaborative Trial),饮食与再梗死试验 (DART),手术控制高脂血症试验 (POSCH),血脂研究临床中心与CHD一级预防试验 (Lipid Research Clinics Coron
23、ary Primary Prevention Trial) (LRC-CPPT),冠心病干预研究 (Coronary InterventionsStudy, CIS),降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之一 (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-I),降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之二 (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-II),圣托马斯粥样硬化消退研究 (St Thomas Atherosclerosis Regression Study, STARS),冠心病药物治疗方
24、案 (coronary Drug Project, CDP),家族性动脉粥样硬化治疗研究 (FATS),监测动脉粥样硬化消退研究 (MARS),无症状性颈动脉斑块研究 (ACAPS),老年人降胆固醇计划 (CRISP),加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验 (CCAIT),空军得州克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究 (AFCAPS/TexCAPS),北欧辛伐他汀生存研究 (4S),多中心抗动脉粥样瘤研究 (MAAS),普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究 (REGRESS),Kuopio动脉粥样硬化预防研究 (KAPS),西苏格兰冠心病预防研究 (WOSCOPS),普伐他汀限制冠状动脉粥样
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