03-01-病毒性肝炎.ppt
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1、病毒性肝炎,中山大学附属第三医院传染病科 高志良,病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的,以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,临床表现相似,以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现,部分病例出现黄疸,无症状感染常见。,甲型肝炎,其他肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎,肝炎的种类,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染,经粪口途径传播,有季节性,可引起暴发流行。,乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过,主要经血液传播,无季节性,多为散发,并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,病 原 学,五种肝炎病毒, 甲型肝炎病毒(HAV),HAV是微小RNA病毒(Picornavirus)科
2、的一员。 1981年归类为肠道病毒属72型。 最近归入嗜肝RNA病毒属(Heparnavirus),HAV是该属仅有的一个种。 HAV直径2732nm,无包膜,球形,内含单正股线状RNA。,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 实心颗粒:成熟的病毒颗粒 空心颗粒:不完整的病毒颗粒,仅含衣壳蛋白,无核酸,HAV,图 HAV电镜照片,无包膜,球形,20面体对称,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。 IgM型抗体仅存在于起病后36个月之内,是近期感染的标志。 IgG型抗体可保存多年,是既往感染的标志。, 乙型肝炎病毒(HBV),HBV是嗜肝DNA病毒(Hepadnavirus)科中正嗜肝DNA病毒属
3、的一员。,乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒: 小球形颗粒:直径1525nm 管形颗粒:直径22nm、长50230nm 大球形颗粒:直径42nm,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV三种颗粒,电镜,负染120000,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒(HBV)颗粒,又称Dane颗粒。,图 HBV球型颗粒,图 HBV三种颗粒模式图,图 Dane颗粒示意图,Dane分为包膜与核心两部分。 包膜:含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心:含环状双股DNA、DNAP、HBcAg 和HBeAg,是病毒复制的主体。,HBV基因组又称HBV DNA 环状部分双股DNA: 全长3182bp 长的负链(L):
4、 分 S、C、P、X区 短的正链(S),图 HBV基因组结构,图 HBV在肝细胞中的复制周期,图 HBV DNA复制过程,HBV基因组正股延长成环,共价闭合 合成比基因组长的前基因组RNA(虚线) 逆转录 基因组DNA变成双股,再环化,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化, 丙型肝炎病毒(HCV),曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。 1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV。 1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒(Flavivirus)科丙型肝炎病毒属。,HCV在血液中浓度极低,未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒,但
5、可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒(virus-like particles,VLPs)。 HCV VLPs:55nm直径的球形颗粒。 包膜和表面突起 核心部分:33nm直径, 核壳蛋白包被,内含 单股正链RNA基因组,图 HCV示意图,HCV基因组,编码区 核蛋白(C)区 包膜蛋白(E)区 P7蛋白区 非结构(NS)区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区 5端非编码区(5NCR) 3 端非编码区( 3NCR),图 HCV基因组结构图,编 码 区,编码区编码多聚蛋白前体裂解成各种病毒蛋白 C区结构基因编码核壳蛋白 E1、E2区编码包膜糖蛋白 N
6、S2-NS5区编码功能蛋白非结构蛋白,结构蛋白,非编码区,5NCR 是整个基因组中最为保守的区段 可作为HCV基因诊断的靶位点 3NCR 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,准种(quasispecies),准种,即是一组自身复制的分子,它们彼此不同,但又密切相关。 HCV为单股正链RNA病毒,在感染、复制的过程中可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度,可将HCV分为若干个基因型和亚型 HCV分为16型 1、2、3型可再分亚型 即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术
7、会议, 丁型肝炎病毒(HDV),HDV是沙粒病毒科(Arenaviridae) 病毒属(Deltavirus)的成员。,图 HDV示意图及电镜图,HDV:球形,直径3537nm 核心:病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体 包膜:嗜肝DNA病毒表面抗原 (人类为HBsAg),HDV是一种缺陷病毒:需有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。 在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制,但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助。,HDV基因组:单股环状闭合负链RNA,约1679bp 抗-基因组股(antigenomic strand):即反义股(an
8、tisense strand),为环状正股RNA,是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体。 含有多个ORF,仅抗-基因组股的ORF5编码HDAg,其他ORF的功能尚不清楚。,HDV基因型,HDV存在3种基因型 基因型:地理分布最为广泛,主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。 基因型:东亚地区 基因型:南美北部 我国HDV株属于基因型 A亚型:以河南株为代表 B亚型:以四川、广西株为代表,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,抗基因组RNA,转录,环状基因组RNA,自我剪切,图 HDV RNA滚环式
9、复制 G:基因组RNA,AG:抗-基因组RNA, X:G和AG分子链被RNA自身裂解点,HDV可与HBV同时感染人体,也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时,HDV感染已随之结束。 同时,HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达,反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。, 戊型肝炎病毒(HEV),过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。,1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。,本病毒曾归类于萼状病毒(Calicivirus)科。,最近有人建议把它归入风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科(Caliciviridae)的新成员。 最新的国际病毒分类系统将HEV的分类
10、地位确定为野田村病毒科(Nodaviridae)中的戊型肝炎病毒属(hepatitis E-like viruses)。,图 HEV电镜图,球状无包膜,呈晶格状排列,HEV,HEV病毒颗粒呈球状,无包膜,表面不规则,直径2734nm,在胞浆中装配,呈晶格状排列,可形成包涵体。,HEV基因组,单股正链RNA: 全长7.5kb 结构区 非结构区,有3个部分重叠的ORF ORF-1编码非结构蛋白 ORF-2编码核壳蛋白 ORF-3编码部分核壳蛋白,图 HEV三个部分重叠的开放读码框, 其他肝炎病毒,HGV又称GBV-C,是1995年在国际上新发现的病毒,也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。 HG
11、V在人群中感染率较高,但迄今对其病毒学特性了解不多,特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确,存在较大争议。 GBV-C/HGV为有包膜,单股正链RNA病毒,属黄病毒科,直径小于100nm。,l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者(TT)的血清中克隆出一个500bp的片段N22),并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为输血传播病毒(TTV)。,1997年0Kamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。 TTV是否为嗜肝病毒、是否有致病性等,正在进一步研究之中。,TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒 病毒体呈球形,直径为3050nm 类似环状单链DNA圆环病毒,图 TTV(重组)感染SF-2
12、1细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型,及相伴结构未见包膜,TTV基因组,长约3.8kb 非编码区:1.2kb 编码区:2.6kb 含有两个ORF ORF1编码衣壳结构蛋白 ORF2编码非结构蛋白,图 TTV基因,TTV基因型,TTV分为6个基因型,即G1-G6。 G1 、G2散见于世界各国,是世界范围的主要型株。 日本无G3型株,可能是地区特异性株。 现至少可分类出11种基因型。,流行病学, 甲型肝炎,传染源 急性期患者和亚临床感染者 起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强 传播途径 粪口途径是主要传播途径 输血后引起甲肝较为罕见,易感人群:普遍易感 流行特征 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切
13、相关 水源、食物被污染可呈爆发流行,例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起, 乙型肝炎,传染源 急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者 以慢性患者和病毒携带者最为重要 传染性贯穿整个病程,传播途径 血液传播:为最主要的传播途径。 母婴传播:可发生在宫内传播,围产期传播和产后密切接触传播。 密切接触传播:现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。 其他如虫媒传播途径 等尚未得到证实。,易感人群 抗HBs阴性者均易感 高危人群 新生儿 医务人员 职业献血员,流行特征 世界性分布:分为高、中和低度三类流行区,我国属高度流行区。 与年龄、性别有关:随着年龄的增长HBsA
14、g阳性率有逐渐增长的趋势,男性患者和携带者多于女性。 以散发为主,有家庭聚集现象,暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。 无明显季节性 。, 丙型肝炎,传染源 主要为急、慢性患者,以慢性患者尤为重要。 血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。 传播途径 输血和注射途径传播 密切生活接触传播 性接触传播 母婴传播,易感人群 凡未感染过HCV者均易感 高危人群:经常使用血制品者,长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等 流行特征 呈全球分布,无明显地理界限 南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高,西欧、北美和澳大利亚较低 我国为高发区, 丁型肝炎,传染源 急性或慢性丁型肝炎患者 HDV及HBV
15、携带者 传播途径:类似乙型肝炎 血液传播 日常生活接触传播 性接触传播 母婴垂直传播,易感人群 共同感染:指HBV和HDV同时感染,感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。 重叠感染:指在慢性HBV感染的基础上感染HDV,感染对象是已受HBV感染的人群。 流行特征 全球性分布 呈散发性发病和暴发流行,以散发性为主, 戊型肝炎,传染源 患者及隐性感染者 动物(家猪、羊和野鼠等)可能是一种重要的传染源,并可能作为HEV的贮存宿主 传播途径 粪口传播:是主要的传播途径 经胃肠道以外的传播途径 以输血或注射的方式传播的可能性较少 尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群 未受过HEV
16、感染者普遍易感 青壮年及孕妇发病率较高,儿童发病率较低 流行病学特征 主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家 发达国家也有散发病例 有明显的季节性,多散发于雨季后 男性发病率高于女性 19881989年新疆戊肝大流行主要与水源污染有关。,易感人群 高危人群:反复输血的受血者、血透患者、静脉药瘾者和性乱人群 流行特征:呈全球型分布,发病机制, 甲型肝炎,HAV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出 免疫介导肝损 NK细胞 CD8+T细胞 HAV感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关,杀伤肝细胞, 乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝脏(及其他器官)复制血流免疫系统(T/B淋巴细胞)细
17、胞/体液免疫病毒清除 CD8+:识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解 CD4+:识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒 慢性化机制免疫耐受,病毒变异,细胞因子, 丙型肝炎,急性HCV感染:可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染: 病毒的细胞毒作用 免疫介导 肝内以CD8+浸润为主 HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现,且短期激素治疗可以降低转氨酶水平 免疫抑制病人并不导致肝病的加重,极高的慢性率是HCV感染的一个明显特征 包膜蛋白区的快速选择性变异 导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换,使得HCV能不断地逃避宿主的免疫清除作用; 导致
18、HCV缺陷颗粒的产生,吸收可能的中和抗体,使得HCV复制(非缺陷)颗粒得以生存。 负调节病毒复制功能, 丁型肝炎,CD8+ T细胞攻击 宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用 HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用,有待于进一步证实。, 戊型肝炎,HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清 HEV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出 细胞免疫反应 细胞毒性T淋巴细胞(CTL) NK细胞, 其他肝炎,传染源:患者和隐性感染者 传播途径:与HCV相似 经血传播途径 母婴传播途径 日常密切接触途径 性接触传播途径,病理解剖, 急性肝炎,全小叶性病变 肝细胞肿胀、水样变性
19、及气球样变 嗜酸性变、凋亡小体形成 散在的点、灶状坏死 窦库普弗细胞增生,窦内淋巴细胞、单核细胞增多 汇管区呈轻至中度炎症反应,图1 汇管区炎细胞浸润,向肝实质溢出。无界面炎症。 图2 肝细胞肿胀、气球样变,均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积,毛细胆管淤胆。 图3 腺泡带显著炎症坏死,腺泡内炎症活跃。 图4 终末肝小静脉周围炎症坏死,网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎, 慢性肝炎,炎症坏死 点、灶状坏死,融合坏死 碎屑坏死(PN):分为轻、中、重度 桥接坏死(BN):分3类 汇管区-汇管区(P-P)BN 汇管区-小叶中央区(P-C)BN 中央-中央(C-C)BN 纤维化
20、分为14期(S14),汇管区静脉分支,图 慢性肝炎 (大量炎症细胞浸润,如中性粒细胞,淋巴细胞及浆细胞),胆管,肝纤维化,图 无肝硬化时的纤维间隔,图 汇管区纤维化 (胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。),表 慢性肝炎病变的分级、分期,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级(Grade,G)和14期(Stage,S),慢性肝炎的程度划分,轻度慢性肝炎:G12,S02 中度慢性肝炎:G3,S13 重度慢性肝炎:G4,S24, 重型肝炎(肝衰竭),急性重型肝炎 一次性坏死,或亚大块性坏死,或桥接坏死 存活肝细胞的重度变性 亚急性重型肝炎 肝细胞呈亚大块坏死,坏死面积小于1/2。 肝小叶周边
21、可见肝细胞再生,形成再生结节,周围被增生胶原纤维包绕。 小胆管增生和淤胆 慢性重型肝炎 在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死,部分病例可见桥接及碎屑状坏死。,图 急性重型肝炎 1.坏死带扩大,形成VP间的桥联坏死。 2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后,残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织,1,2,图 亚急性重症肝炎 (肝细胞肿胀、气球样变,腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症),图 慢性重型肝炎 (坏死区有许多红细胞及炎症细胞,小胆管增生,淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变,形成凋亡小体),重型肝炎,细胞免疫 细胞毒性T淋巴细胞(CTL) Th细胞 体液免疫 早期产生大
22、量HBsAb ,形成免疫复合物 激活补体,产生“Arthus”反应, 肝细胞凋亡 内毒素:刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞 因子, 肝硬化,活动性肝硬化:肝硬化伴明显炎症 纤维间隔内炎症 假小叶周围碎屑坏死 再生结节内炎症病变 静止性肝硬化 假小叶周围边界清楚 间隔内炎症细胞少 结节内炎症轻,图 肝硬化(大体照片),图 肝硬化(大体照片 小视野),图 肝硬化(染色后低倍镜照片),病理生理, 黄疸,以肝细胞性黄疸为主 肿胀的肝细胞压迫胆小管,胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。 肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。, 肝性脑病,发病机理尚未完全阐
23、明,目前认为是多种因素综合作用的结果。 血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失调 假性神经递质假说 -氨基丁酸(GABA) 常见诱因 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。, 出血,肝脏合成凝血因子减少 骨髓造血系统受到抑制 DIC及继发性纤溶 胃黏膜广泛的糜烂和溃疡 门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂, 肝肾综合征,功能性肾衰 肾血管痉挛 肾内血液分流 诱因 有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等, 肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理
24、和功能改变,统称为肝肺综合征。 原因:肺内毛细管扩张,影响气体交换功能。, 腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留 利钠激素的减少导致钠潴留 门脉高压 低蛋白血症 肝硬化结节压迫血窦, 使肝淋巴液生成增多, 继发感染,机体免疫力减退 中性粒细胞功能异常 血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下 侵入性诊疗操作的增加 肠道微生态失调,临床表现,各型肝炎潜伏期,潜伏期, 急性肝炎,急性黄疸型肝炎:甲、戊型多见,总病程14个月 黄疸前期(平均57d):发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深,转氨酶水平升高 黄疸期(26周):皮肤巩膜黄染,肝脏肿大伴有压痛,浓茶样尿,转氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期(12月
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